氟嘧菌酯的合成方法.docx

氟嘧菌酯的合成方法路线一合成路线:以关键中间体3-[1-(2-羟基苯基)-1-(甲氧亚氨基)-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二嗪为原料，先与4,5,6-三氟嘧啶醚化后再与邻氯苯酚反应得到氟嘧菌酯路线一合成方法：在0 ℃下将含47.2 g(0.2 mol)3-[1-(2-羟基苯基)-1-(甲氧亚氨基)-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二嗪的1 L四氢呋喃溶液依次用29.3 g(0.22 mol)4,5,6-三氟嘧啶和6.0 g (0.2 mol)氢化钠(80%的植物油悬浮液)进行处理，反应物少量多次加入。 反应混合物在0 ℃下继续搅拌3 h，随后不再进行冷却，继续搅拌过夜。 残留物用乙酸乙酯消化并用水反复洗涤。 有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到黏稠油状物，该油状物可缓慢形成结晶。 得到熔点为98 ℃的68.7 g(理论值的98%) 3-{1-[2-(4,5-二氟嘧啶-6-基氧基)-苯基]-1-(甲氧亚氨基)-甲基}-5,6-二氢-1,4,2-二嗪。 将124.1 g(0.333 mol) 3-{1-[2-(4,5-二氟嘧啶-6-基氧基)苯基]-1-(甲氧亚氨基)-甲基}-5,6-二氢-1,4,2-二 嗪、 42.8 g(0.333 mol)邻氯苯酚、46 g(0.333 mol)碳酸钾和3.3 g氯化亚铜于1 L二甲基甲酰胺的混合液中加热到100 ℃过夜；减压脱溶后冷却到20 ℃，加入乙酸乙酯和水，分出有机层，干燥、过滤、减压脱溶后得到148.2 g(97%)目的物。 路线二合成路线：4,5,6-三氟嘧啶先与邻氯苯酚醚化，然后再和中间体3-[1-(2-羟基苯基)-1-(甲氧亚氨基)-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二嗪醚化得到氟嘧菌酯路线二合成方法：在20 ℃，将136.8 g(0.56 mo1) 4-(2-氯苯氧基)-5,6-二氟嘧啶加入135.3 g(0.56 mol) 3-[1-(2-羟基苯基)-1-(甲氧亚氨基)-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二嗪和197.6 g碳酸钾 于460 mL乙腈混合溶液中，加完后温度升至31 ℃。 并在50 ℃搅拌反应6 h， 然后室温搅拌反应过夜，将所得混合液倒人2.3 L冰水中，搅拌反应5 h，过滤、水洗、干燥得到260 g (97.8%)目的物，熔点为 75 ℃。中间体3-[1-(2-羟基苯基)-1-(甲氧亚氨基)-甲 基]-5,6-二氢-1,4,2-二嗪的合成氟嘧菌酯的合成存在3-[1-(2-羟基苯基)-1-(甲氧亚氨基)-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二嗪和4,5,6-三氟嘧啶2个关键中间体，其中间体3-[1-(2-羟基苯基)-1-(甲氧亚氨基)-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二嗪存在以下5种制备方法 路线1： 以邻羟基苯乙酸甲酯为起始原料，先与3,4-二氢吡喃加成得到中间体2-四氢吡喃氧基苯乙酸甲酯，然后在叔丁醇中与叔丁醇钾和叔丁腈反应，得到的中间体在盐酸羟胺和1,2-二溴乙烷的作用下合环、离子交换树脂去保护后得到关键中间体路线1合成方法：将500 g(0.3 mol) 2-羟基苯乙酸甲酯、506 g(0.6 mol)3,4-二氢吡喃、1小勺对甲苯磺酸和2.5 L四氢呋喃在20 ℃搅拌15 h，然后用冰冷的10%氢氧化钾水溶液搅拌，加入硫酸钠，并将混合物过滤。 在水泵真空下蒸馏，仔细将溶剂从滤液中除去。 得到698 g(理论值的99%) 2-四氢吡喃氧基苯乙酸甲酯为油状残留物。 将203 g(1.81 mol)叔丁醇钾倒入2 L叔丁醇中，并向其中加入564 g(4.93 mol)叔丁腈和411 g(1.64 mol) 2-四氢吡喃氧基苯乙酸甲酯的500 mL叔丁醇溶液。 90 min后，将350 g(2.47 mol)甲基碘滴加入， 并将混合物在20 ℃搅拌15 h。 然后在水泵真空下浓缩，并将残留物用甲基叔丁基醚处理，用硫酸钠干燥，并过滤。 残留物用乙醚产生结晶，并将该产物经抽吸过滤离析。 得到69.3 g(理论值的15%) α-甲氧基亚氨基-α-(2-四氢吡喃)-2-氧基-苯基)-乙酸甲酯，熔点79 ℃。 将13.9 g(211 mmol) 85%氢氧化钾水溶液和17 g (58 mmo1) α-甲氧基亚氨基-α-(2-四氢吡喃-2-氧基-苯基)-乙酸甲酯加入6.8 g(98 mmo1)经胺盐酸化物的290 mL甲醇液中，并将该混合物在40 ℃下搅拌1 h。 加入7.7 g (56 mmol)碳酸钾， 并滴加入42.5 g(226 mmo1)1,2-二溴乙烷。 然后将混合物回流15 h，随后在水泵真空下浓缩。 残 留物用二氯甲烷处理，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。 将滤液浓缩，并将残留物经硅胶柱色谱纯化(采用己烷-丙酮体积比7∶3)。 得