第十二章作用于肾上腺素能受体的药物.doc

作用于肾上腺素能受体的药物 一、试写出下列药物的化学结构及主要临床用途 1.肾上腺素 2.去甲肾上腺素 3.异丙肾上腺素 4.盐酸多巴胺 5.盐酸麻黄碱 6.盐酸伪麻黄碱 7.重酒石酸间羟胺 8.硫酸沙丁胺醇 9.盐酸可乐定 10.甲基多巴 11.盐酸特拉唑嗪 12.盐酸哌唑嗪13.酚苄明 14.盐酸普蔡洛尔 15.阿替洛尔 二、问答题 1.简述肾上腺素受体的分类及其功能。 2.试写出肾上腺素药的结构通式，并简述其构效关系。 3.试写出盐酸麻黄的四种光学异构体，临床使用的主要是哪一种？ 4.简述儿茶酚类拟肾上腺素药的不稳定性。 5.如何用化学方法区别肾上腺素、去甲肾上腺素及异丙肾上腺素？ 6.简述β受体阻断剂的构效关系。 7.为什么苯乙胺类β受体阻断剂R构型活性强，而芳氧丙醇胺类β受体阻断剂S构型活性强？ 8.简述肾上腺素受体阻断剂的分类及功能。 三、合成题 1.以邻苯二酚为原料合成肾上腺素(以反应式表示)。 2.以α-萘酚为原料合成盐酸普萘洛尔(以反应式表示)。 参考答案 一、试写出下列药物的化学结构及主要临床用途 参见本章相关内容 二、问答题 1.根据肾上腺素受体对特异性配体(包括激动剂和拮抗剂)的亲和性、激动后信号机制及生物学效应的特点、基因的结构以及染色体上的位置三个标准，肾上腺素受体可分为α受体和β受体，α受体又为分α1和α2亚型，β受体分为β1和β2。 α1受体兴奋时，平滑肌收缩，收肌收缩力和自主活动增强；α2受体兴奋时可抑制心血管活动，抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放，减少去甲上腺素更新及使血小板聚集。β1受体兴奋时，心肌收缩力增强，冠状动脉扩张和肠肌松驰；β2受体兴奋时，血管和支气管扩张，使子宫松驰。凡能兴奋α受体及β受体的药物，临床上主要用于升高血压和抗休克，能兴奋β受体(尤其是β2受体)的药物，临床主要用于平喘。 2.拟肾上腺素药物具有苯乙胺(大多为苯乙醇胺)的母体结柳树 ，其苯环可与受体形成疏水键，质子化氨基可形成离子键，苯环上间位酚羟和侧链的β-羟基可与受体形成与受体形成氢键的相互作用。 苯环上羟基可增强拟肾上腺素的作用，苯坏上无羟基时，作用减弱。如3，4-二羟基化合物活性大于含一个羟基的化合物，肾上腺素的作用比麻黄碱强100位。但含有儿茶酚胺结构的药物由于易被代谢破坏，作用时间较短，不宜口服；反之，无儿茶酚胺结构者作用比较持久，口服有效。 β-苯乙胺上的α碳上连接有羟基时，使该碳原子成为手性碳原子。α碳的羟基通过氢键与受体结合。故α羟基的立体构型对活性有显著影响。其R-构型的左旋体生物活性较强，如肾上腺素左旋体的活性比右旋体强12倍。若α碳上无羟基，极性较弱，拟交感作用也较弱，易进入血脑屏障而产生较强的中枢兴奋作用。这类药物在社会上易被滥用，部分沦为毒品，如甲基苯丙胺(冰毒)，国家按一类精神药品对此进行管理。 β-苯乙胺的氨基上的取代基体积大小与对受体作用的选择性有关。从甲基到叔丁基，随着取代基本积的增大，对α受体的激动作用逐渐减弱，而对β受体的作用逐渐加强，如多巴酚丁胺，沙丁胺醇等对β受体有较好的选择性。 3.麻黄碱有两个手性碳原子、四个光学异构体。一对为藓糖型对是非曲直异构体[(1R，2S)和(1S，2R)]，称为麻黄碱，分子中与羟基相连的碳原子与去甲肾上腺素R构型一致，能兴奋α、β两种受体，直接发挥拟肾上腺素作用。但它也能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，间接地发挥拟肾上腺素作用。另一对为苏阿糖型对映异构体[(1R，2R)和(1S，2S)]，称为伪麻黄碱，拟肾上腺素作用比麻黄碱稍弱，没有直接作用，但中枢副作用较小，广泛用作鼻充血减轻剂，多用于复方感冒药。 4.儿茶酚胺易氧化变色，露置空气中与光线下易氧化，颜色变深，水溶液在空气中先氧化生成红色色素，再进一步聚合成棕色聚体，溶液渐由粉红色变棕红色，在碱液中变化更快。 5.异丙肾上腺素水溶液遇三氯化铁试液生成深绿色络合成，滴加5%NaHCO3溶液即变蓝色，后变红色。而肾上腺素会被高铁离子氧化呈紫色，转呈紫红色。去甲肾上腺素则呈翠绿色。由此可区别三者。 6. β受体阻断剂基本结构为苯乙醇胺或芳氧丙醇胺，在芳氧丙醇胺类结构中，除了也苯乙醇胺类相同的醇羟基可以与氧或氮原子上的氢形成氢键外，分子中的醚氧原子还可以与氮原子上氢形成第2个氢键。分子内双氢键使芳氧丙醇胺类的结构具有一定的刚性，其氮原子与芳环之间的距离正好符合与β受体契合的空间要求。而苯乙醇胺类分子中只能形成一个分子内氢键，分子具有一定的柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的可变性。显然，前者与β受体契合程度要比后者好，因此，芳氧丙醇胺类的β受体阻断作用比苯乙醇胺类强。 芳香环及环上取代基对活性影响不大。芳环取代基的位置与β1受体阻断作用的选择性存在一定的关系。