第二代头孢菌素的特点.doc

浅 谈 药 物 性 质 特 点 原文再续后书接上一回。大家好，上一次陋识(这是我的笔名大家喜欢不？)向各位汇报了第一代头孢菌素类药的一些特性，这次陋识向各位师长前辈们总结一下第二代头孢类药各自的特性与各自在化学结构上的异同。谢谢。在分析其构效关系之前先和大家一起轻轻地回顾一下第二代头孢菌素的一些共有的特点： ? ? 第二代头孢菌素对革兰氏阳性菌较第一代略差，对革兰氏阴性菌作用则明显增强，且部分药物对厌氧菌有效。? ? 对革兰氏阴性菌的抗菌作用较第一代头孢菌素为优越，表现在： （1）抗β-内酰胺酶（2）抗菌谱较第一代头孢菌素广常见的第二代头孢菌素有：头孢克洛、头孢孟多、头孢呋新（酯）、头孢替安、头孢丙烯、头孢西丁、头孢美唑等。然而从另外一个角度分析头孢西丁和头孢美唑其实是属于头霉素类抗生素。但因二者抗菌谱与二代头孢菌素相似而将其划分一类。头霉素类当然还有头孢米诺，而它是类似第三代因此将在以后再详述。下面就以常见的二代头孢菌素作构效关系方面的作汇报。首先头孢克洛头孢克洛是礼来公司于20世纪80年代初开发上市的第二代高效口服头孢菌素，该药由于疗效显著，并以口服门诊用药的优良性能而嬴得了市场，连续数年创抗生素销售额第一的纪录。想必读者看见它的化学式多少有点熟悉，对，头孢氨苄。头孢克洛就是头孢氨苄C-3位被一个卤元素—氯所取代的头孢氨苄，所以头孢克洛的别名叫头孢氯氨苄。在上一篇文章已向大家介绍了头孢氨苄3位取代的优势，它是头孢菌素类药物抗生素效力和药代动力学的决定基团，而该药的氯原子取代给头孢氨苄带来了更优良的药代动力学方面的改进，由于氯原子的亲脂性比甲基强，口服吸收比头孢氨苄更有优势，能使头孢克洛的血药峰值提前到达，血浆蛋白结合率比头孢氨苄提高约10%，抗菌效力更强，因此而嬴得了当时口服抗生素的销售王位。而且屹今为止在我国克洛的销量占口服头孢类的比例仍是较高的，但遗憾的是其抗菌谱方面则没有太大的改进。 头孢孟多 为什么会变黑的呢？第二代头孢的特点是提高了对β-内酰胺酶的稳定性和抗菌谱，虽说对革兰氏阳性菌的作用与一代头孢类药物相近甚至较弱，而其对革兰氏阴性菌的抗菌范围则比第一代头孢类药物作用要好，对肝肾的毒性也较小。因此，在临床上多用于病原菌不太明确，或者属于混合感染的经验性用药。注射用头孢孟多酯钠，是一种杀菌作用强的第2代半合成头孢菌素，而该药的C-3位甲基巯基四氮唑就是抗菌效力的决定基团，甲基巯基四氮唑是头孢类抗生素第二、三、四代等多种产品的重要中间体，在头孢类的设计开发中占重要地位。这些药物在抗菌、杀菌上均有独特疗效。在C-7乙酰胺基上有一苯基取代并在苯环α-碳引入-OH基团如此即可与C-3协同促进了体内分布同时也扩大了抗菌谱。头孢孟多具有第一代头孢类药物的抗革兰阳性菌作用，而且又具有对革兰阴性菌作用强的特点，其作用优于头孢唑啉。其中抗革兰阳性菌则优于第三代头孢菌素，因此备受医生青睐。有文献记载头孢孟多可致凝血功能障碍其机理可能与维生素k的合成利用转化有关。而且凡在3位具有巯基四氮唑官能团的头孢菌素都或多或少有凝血功能障碍和较明显的酒精“双硫仑反应”，但又有文献研究其不良反应与四氮唑无关，即便如此在临床应用中我们还是应该注意其用量与疗程。??头孢呋辛（酯） 头孢呋辛首先由葛兰素威康公司开发成功，于1978年在英国、爱尔兰、德国和意大利首先上市，随后在全球许多国家地区销售。头孢呋辛的显著特点是对细菌所产生的β内酰胺酶具有高度稳定性，极少发生不良反应，从而保障了优良的抗菌活性，在临床中发挥了重要作用，被广泛应用于对抗敏感菌引起的多种感染。其优良特点在于它的2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸，这种结构是二代常用头孢菌素里面唯一含有7位甲氧肟基酰基侧链的，因此对β内酰胺酶有高度的稳定作用，对产β内酰胺酶的细菌作用更强。在C-7乙酰胺基上的呋喃取代基是为了扩大抗菌谱。C-3位的氨基甲酰基氧甲基则是为了增大其亲水性提高抗菌效力和改进了吸收分布而设计的。头孢呋辛口服吸收不好，只能注射给药。在C-2位羧基（如图）上改造成乙酰氧乙酯得到头孢呋辛酯即可口服且吸收良好。能在肠黏膜和血浆中酶的水解下生成头孢呋辛而发挥作用。抗酸剂和组胺H2受体拮抗剂会导致胃肠道PH升高导致头孢呋辛提前水解而降低吸收。头孢替安 头孢替安的临床特点是对流感嗜血杆菌较第一代具有优势。头孢替安与其他头孢菌素类抗生素的主要区别为头孢替安在7位引入芳香基团2-氨基噻唑基团并与3位硫代甲基二甲基乙胺基团[1-(2-二甲基氨基乙基)巯基-1,2,3,4-四氮唑]相搭配，共同互补而提高了抗革兰阴性菌活性。也使头孢替安在体内的药动学发生改变,抗菌活性极大提高,临床效果明显。头孢替安抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似，而对革兰氏阴性杆菌中的大肠杆菌、肺炎杆菌