第七章抗肿瘤药物.pptVIP

抗代谢药物的定义 一、嘧啶拮抗物 尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶衍生物，其中以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。 电子等排体 ：电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。 生物电子等排原理：是指具有相同外层电子的原子或原子团,在生物领域里表现为生物电子等排.凡具有相似的物理和化学性质,又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体.以后扩大范围,又将体积、电负性和立体化学等相近似的原子或原子团也包括在内 血管生长因子（VEGF）与肿瘤的关系 　　 新血管的形成(angiogenesis)是肿瘤生长转移和传播过程中的一种基本活动.因此,在癌症研究领域,人们对研究肿瘤血管生成的分子机制十分感兴趣.血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)路径是这一过程的关键调节者.VEGF/VEGFR轴由多重配基和受体质量叠加交错组成,并且受体与配基结合具有专一性,在不同的细胞中具有不同的细胞类型表达和功能.启动VEGFR信号通路,触发了一个网状的信号过程,从而促进血管内皮细胞生长、转移和存活.此外,VEGF介导的血管渗透性,已经被证实与恶性渗出有关.最近,VEGF的一个重要作用表现为可动员内皮祖细胞从骨髓向远处转移从而形成新生血管.VEGF促进肿瘤血管生成的作用和与人类癌症的发病机制的关系是确定的,因而有必要设计和发展针对这一途径的抑制因子.许多的抗VEGF/VEGFR治疗的研究表明,这些因子能有效地抑制临床前模型的血管生成和肿瘤生长.因此,抑制VEGF途径被确认为是一种重要的有效的抗癌模式. 肿瘤生长依赖新生血管的形成已经是肿瘤生物学上研究比较透彻的一个方面.血管生成可提供氧气、营养物质、生长因子、荷尔蒙及蛋白水解酶,对控制凝血和纤维蛋白溶解系统的止血因子和对于肿瘤细胞向远处散布是有影响的 喜树碱和羟基喜树碱：DNA拓扑异构酶I抑制剂 从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。 有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿等。 10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道及肾脏毒性。 一、喜树碱类（camptothecins）　 喜树碱类药物的构效关系 二、长春碱类 为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱， 与微管蛋白结合，阻止微管蛋白双聚体聚合成微管 长春花 长春碱（VLB）：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效； 长春新碱：将VLB的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，临床疗效超过VLB； 长春地辛：急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病显著疗效； 长春瑞滨：近年来上市，对非小细胞肺癌疗效好，毒性较低。 二、长春碱类 三、紫杉醇类（Taxol ） 抑制聚合状态微管解聚的药物 紫杉醇：从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌 从浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到前体作为半合成原料 紫杉特尔(多西紫杉醇) 紫杉醇简介 最热门的抗肿瘤药物之一，1994年在中国上市 缺点是水溶性差、植物中含量低。用表面活化剂环氧化篦麻油助溶，结构改造集中在改善水溶性 已有三种合成方法，但无工业应用价值 作用机制是又到和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而抑制细胞的分裂和增殖，导致细胞死亡。 红豆杉 第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物 一、肿瘤细胞信号传导 其他信号 转导靶分子 蛋白激酶C 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼（imatinib）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。 尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit -TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，对90%以上难治性白血病有效。 伊马替尼 尼罗替尼 1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂 达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。 吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。 达沙替尼 吉非替尼 1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂 达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马