肿瘤血管形成.pptVIP

4.肿瘤血管形成的特征 ⑴ 失控性：肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10 %～20 %的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态，这种持续的血管生成是由肿瘤组织持续高水平释放血管生成生长因子的结果。 ⑤ 诱导内皮细胞生成和释放bFGF ，级联增强多种促血管生成因子效应。 ⑵ VEGF促血管生成的机制 ① VEGF以旁分泌方式特异地作用于内皮细胞，促其分裂、增殖、趋化。 ② 诱导血管内皮中窗孔和囊状空泡的形成，增加血管通透性，促使血浆 蛋白外渗，提供血管生成的基质和肿瘤细胞生长的微环境。 ③ 诱导内皮细胞表达和分泌多种蛋白酶，对降解血管基底膜和ECM具有 重要的意义。 ④ 通过诱导Bcl-2、survivin等抗凋亡分子的表达，抑制内皮细胞凋亡, 促进血管的生成。 肿瘤细胞及周围辅助细胞分泌VEGF，通过旁分泌方式与特异性分布在内皮细胞表面的受体结合，一方面促进血管内皮细胞的增殖、分离和迁移；另一方面诱导内皮细胞增加表达组织因子、尿激酶、组织血浆酶原激活剂和基质金属蛋白酶，这些物质可引起凝血、促发纤溶、降解胶原，诱导肿瘤血管形成。 新生的肿瘤血管为肿瘤生长提供营养，并间接促进肿瘤细胞的增殖，而且为肿瘤提供了转移的通道，促进肿瘤的恶性进展。 ⑶ VEGF的作用过程 肿瘤细胞 产生VEGF 释放 EC表面受体结合 EC活化 EC增殖 定向迁移（基质重塑） 管腔形成 管攀形成 血管建立 目前在VEGF引起的肿瘤血管形成与干预性的研究主要在于三个方面： 1.在原发与转移性肿瘤中VEGF/VPF过表达的研究已在mRNA和蛋白质水平上（胃肠道癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌和胶质母细胞瘤等的研究）。 2.研究肿瘤微血管内皮细胞上两种特异性高亲和性受体过表达与肿瘤发生的关系。 3.肿瘤血管显著血浆蛋白、纤维蛋白原渗出与血管外纤维蛋白的交联和沉积，促进肿瘤间质的形成。VEGF 抗体的抗血管活性，使肿瘤由于断绝血供而死亡。目前正在进行人源化的抗VEGF抗体的可行性与安全性研究。 4.VEGF与肿瘤的相关性研究 许多研究表明（结直肠癌，子宫内膜癌、肝癌等）多种肿瘤组织中VEGF呈阳性表达，且表达与MVD呈正相关。例如： 结直肠癌MVD明显高于正常粘膜和腺瘤，癌组织中VEGF阳性组MVD值明显高于VEGF阴性组；结直肠腺瘤、原位癌、粘膜下浸润癌中MVD逐渐增高，VEGF表达程度与MVD密切相关。 VEGF与MVD均可作为判断结直肠癌预后的指标。 ⑴ VEGF与肿瘤的微血管密度(MVD)增加有关 胶质瘤中VEGF蛋白阳性染色主要定位于肿瘤细胞的胞浆，内皮细胞也可呈阳性表达。43例星形细胞瘤组织中肿瘤细胞VEGF阳性表达率为77.0%。Ⅰ、Ⅱ级组VEGF阳性表达率和表达强度均显著低于Ⅲ、Ⅳ级组， VEGF表达强度与MVD呈等级正相关。 发现星形胶质细胞瘤中肿瘤新生血管主要呈三种形态：①内皮细胞呈索状排列，管腔狭长，可有分枝，称为芽状血管；②血管腔扩张的，称为囊状血管；③内皮细胞增生、肥大，呈现肾小球样结构或微血管弯曲密集排列呈丛状，称为丛状血管。在恶性程度低的肿瘤（Ⅰ级和Ⅱ级）内增生的血管以芽状和囊状血管为主，丛状血管不多见，恶性程度高的肿瘤（Ⅲ级和Ⅳ级）内增生的微血管中含有较多的丛状血管。 结果：VEGF表达情况和MVD及肿瘤微血管形态可能有助于判断星形细胞瘤的恶性程度。 43例胶质瘤VEGF的表达与MVD的关系研究： 部分肿瘤细胞表面也存在VEGF受体，使瘤细胞产生的VEGF作为一种自分泌生长因子可直接刺激肿瘤细胞增殖。表达KDR/flk-1的胰腺癌细胞系，经VEGF处理后，导致了癌细胞的生长，而用flk-1反义寡核苷酸转染后会明显抑制肿瘤细胞的生长，此结果提示胰腺癌中存在着VEGF/受体的自分泌/旁分泌促有丝分裂环机制。 VEGF表达与肿瘤分期、分化、肿瘤生长、预后差呈正相关（卵巢癌、鼻咽癌、乳腺癌等）。 ⑵ VEGF表达与肿瘤增殖及预后差有关 VEGF除了在实体性肿瘤中起重要作用外，在非实体性肿瘤中也发挥重要作用。CLL中平均VEGF水平是正常外周血单核细胞内VEGF水平的7.26倍。除CLL外，所有急、慢性白血病患者与对照组相比，VEGF、bFGF 、HGF表达都明显增高，血管分布明显增加，其中CML患者有最多的血管数、最大的血管面积和最高的VEGF表达水平。 一些因子可调节肿瘤细胞上调VEGF的表达，同时肿瘤细胞分泌的VEGF又可通过某些机制刺激其他分子的表达。肿瘤血管生成就是在VEGF与其相关分子的相互作用或协同作用发挥生物学效应形成的。 诱导VEGF产生主要的因素：低氧、组织因子(TF)的