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* * * * * 药物化学 授课教师：阮科 课程时间：每周四3，4节9:45am~11:15am 参考教材： 药物化学总论（第3版） 郭宗儒，科学出版社 抗癌药物的化学与药理学，原著Thurston, D.E., 主译 刘吉成，人民卫生出版社 药物化学（第6版）郑虎，人民卫生出版社 药物化学（第2版）尤启冬，化学工业出版社 癌症药物设计与发现，Stephen Neidle, 科学出版社 成绩：期末 70%，作业30% (5-6次开放型作业，一般布置一周后交，回答问题即得满分；推迟一周内交得及格分，再逾期0分） 资料下载: /courses/ Agenda 药物发现整体框架: 药物作用的靶标、知识价值、首创药物、模拟创新、双靶标药物、老药新用 药物筛选与设计（先导化合物的发现与优化、单克隆抗体，计算机辅助设计） 药代动力学PKPD（药代过程、动力学参数、吸收、分布、转化、消除；前药、软药） 药物的构效关系（药效团、毒性基团、构象、结构解析、定量构效、活性测定） 心血管类药物（钙通道阻滞剂、钠钾通道阻滞剂、血管紧张素、NO供体、强心药、调血脂药） 中枢神经系统 抗癌药物（抗代谢药、DNA药物、抗微观蛋白剂、分子靶向药、个体化治疗） Pharmaceutical Industry Revenue (2008): $23.8B Employees: 55.2K Revenue (2009): $32.8B Employees: 63K Revenue (2009): $45B Employees: 99.8K Revenue (2009): $50B Employees: 116.5K Revenue (2009): $18.8B Employees: 28K ~ $0.5M / employee Revenue (2009): $21.8B Employees: 40.4K Revenue (2009): $44B Employees: 105K Revenue (2009): $45B Employees: 99.9K Revenue (2009): $62B Employees: 115.5K Revenue (2009): $30.7B Employees: 73K 民间医学偶然发现 生物测定 发现苗头化合物 Hit to Lead 1980以前主要模式： Phase III Phase II Phase I Preclinical Development Drug Candidate Lead optimization 发现新靶标 确认新靶标 1980~ 上市 研究阶段（Research） 开发阶段（Development） 原料药、制剂 药效、药代药动、安全性 1.1 药物发现模式 以表型为基础的研究模式 以生物靶标为核心的研究模式 Candidate Drug First in human Drug safety and dosage Efficacy Launch Phase III Phase II Phase I Target Identification LeadGeneration Lead Optimisation Preclinical Development $ $ $$ $$$ $$$$ - $$$$$$$$$$$$$$ Paul et al, Nature Reviews Drug Discovery, 2010, 9, 203 High Risk, High investment, High reward $1 billion, 12 years! Development is far more expensive than discovery – don’t fail late Discovery bottlenecks Validated targets Quality Hits subsequent Leads Optimisation of the Leads Only quality compounds should leave Discovery (前面10%的贡献度决定后面90%的命运） 1.2 Drug Discovery Process 靶标确认 没有或仅有较弱的证据表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义 遗传或化学证据表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义 遗传和化学证据都表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义 检测技术 (assay feasibility) 尚无非活体检测手段，或所需试剂有明显局限性 已有非活体检测手段，有开发为板模式的可行性 已有板模式的分析检测手段，并可在合理时间