中医药治疗类风湿性关节炎血管新生的治疗研究进展.doc

中医药治疗类风湿性关节炎血管病变的实验研究进展 类风湿关节炎是是一种常见的多系统性炎症性自身免疫性疾病，通常累及外周关节，也可以影响体内任何滑膜关节。RA的基本病理改变为滑膜炎症，急性期表现为渗出性细胞浸润，当病变进入慢性期表现为滑膜肥厚绒毛样突起形成。绒毛样突起又称血管翳，而滑膜血管新生是产生和维持RA血管翳的重要标志和根本环节。其主要病理变化是关节滑膜血管新生和对关节破坏力极强的血管翳形成。有学者认为，在类风湿性关节炎的发病过程中，血管生成出现得很早，甚至在炎症特异的临床征象和组织学征象出现以前就有了。随着血管增生滑膜细胞增生，血管增生是RA早期的表现且先于其他症状的出现。血管增生为滑膜细胞提供了更多的营养物质，同时也使更多的细胞因子、炎性因子浸润滑膜，这些都促进并维持了血管翳。对于类风湿性关节炎患者，血管生成是一个由促血管生成和抑血管生成调节因子调控的复杂过程。中医中药发挥整体辨证优势，在类风关的治疗中发挥西医药不可替代的长处，其中对类风关血管病变的治疗研究是目前的一个研究热点，笔者通过复习文献，现将中医药对类风关血管病变的实验研究进展分述如下。 一、单味药 雷公藤是目前国内研究最多的单味药，目前临床上最常用的制剂是雷公藤提取物。根据其不同的提取部位分为雷公藤根制剂和雷公藤叶制剂两类。常用的雷公藤根制剂有醋酸乙酯提取物片和水-氯仿提取物片(雷公藤多苷片)，为了更充分地开发利用雷公藤的药用价值，节约资源，国内厂家和科研单位开发了雷公藤的叶制剂—雷络酯片和雷公藤总酯片。体外研究发现，雷公藤可以抑制类风关病人的滑膜细胞分泌免疫球蛋白和炎性介质前列腺素E[1、2]、基质金属蛋白酶(MMPs)[3]，这对于改善关节炎症，控制局部症状有着重要的临床意义。雷藤氯内酯醇(T4)是从雷公藤中提取的有效单体，它可抑制白介素-1(IL-1)刺激引起的滑膜成纤维细胞增殖，提示T4可能通过抑制滑膜细胞增殖，抑制血管翳形成，从而减轻软骨破坏，控制类风关的发展[4]。正常情况下，滑膜细胞增殖和凋亡处于动态平衡状态，在类风关病变关节中，存在凋亡不足，滑膜细胞过度增殖，形成了血管翳，侵蚀破坏关节软骨。进一步的研究证实，雷公藤具有诱导人滑膜细胞凋亡的作用[5]，这可能是其抑制滑膜细胞增殖的机制之一。蔡辉等人发现姜黄素对佐剂性关节炎大鼠的关节炎症具有治疗作用，可以降低血清VEGF，抑制滑膜VEGF及VEGFR-2的表达，减少滑膜血管密度[6]。陈刚等[7]观察到100mg/(kg·d)川芎嗪可降低CIA大鼠关节炎指数积分和炎症足垫厚度(P0·05)，减轻炎症关节结构的破坏，改善滑膜毛细血管内皮细胞超微结构，抑制滑膜表达血管内皮生长因子(VEGF)和减少滑膜微血管密度(P0·01)，与环孢素A无显著差别(P0·05)。 二、中成药 王振宇[8]以四妙丸（含黄柏、苍术、牛膝、薏苡仁各等分）为研究对象，以雷公藤多甙片为对照，结果表明四妙丸可抑制佐剂性关节炎（adjuvant induced arthritis，AA）大鼠足跖肿胀度，提高压力耐痛值，改善胸腺和脾脏指数，减轻病变关节滑膜炎症与增生，并可抑制AA大鼠血清TNF-α和IL-1β分泌，下调滑膜组织中VEGF表达，发挥抗炎、免疫调节、抑制血管翳形成的作用。房丹等[9]以尼美舒利片和甲氨蝶呤为对照，实验表明清痹片（含白花蛇舌草、青风藤、防风、乳香、没药、黄芪、生地黄、甘草等）可减轻胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠滑膜组织病理学形态改变，抑制滑膜细胞浸润，从而减轻滑膜增生及关节破坏。佟丽等[10]以寒湿痹片（含附子、制川乌、黄芪、桂枝、麻黄、白术、当归、白芍、威灵仙、细辛和甘草等）干预AA大鼠，发现该药可抑制炎症高峰期（14d）AA大鼠外周血白细胞、血小板总数，下调炎症后期（28d）单核细胞、血小板总数，降低CD+8水平，调整CD+4/CD+8接近正常；下调血清TNF-α、滑膜组织IL-1β、IL-6和VEGF水平，提高IL-10水平，通过保持细胞因子网络的相对平衡而抗炎和抑制病情进展。赵争敏等[11]以蜂毒注射液干预CIA大鼠，与甲氨蝶呤片对照组差异无显著性，均抑制血清TNF-α、PGE2水平和滑膜组织病理改变。孙钰等[12]复制CIA大鼠模型，取脾脏分离淋巴细胞，实验发现正清风痛宁注射液减轻关节肿胀，下调血清抗Ⅱ型胶原抗体含量，抑制淋巴细胞增值，钼靶摄片及病理学观察提示抑制关节破坏。黄清春等[13]实验发现通痹灵浸膏（含桂枝、芍药、知母、生姜、甘草、麻黄等）可抑制体外培养RA患者膝关节滑膜细胞VEGF mRNA表达，减轻滑膜血管翳增殖。 三、复方 吴素玲等通过建立2型胶原诱导大鼠类风湿性关节炎模型，并以实时荧光PCR 法检测关节滑膜组织VEGFmRNA表达量的方法进行研究，发现痹痛灵颗粒对2型胶原关节炎大鼠关节