中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断专家共识.doc

CSCO肿瘤生物标志物专家委员会（CBC）专家组随着分子医学进展和靶向药物的不断涌现，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已进入到个体化治疗的时代。目前临床应用的个体化靶向治疗主要针对EGFR突变型和ALK融合基因型肺癌,这两种基因变异型肺癌均具有明确的分子靶点、靶点检测技术及上市的靶向药物，临床疗效得到明显提高。其他基因变异型肺癌的靶向药物和伴随分子诊断（companion diagnostics）技术正在快速研发中。肺癌中ALK变异主要为ALK基因发生重排与其他基因融合。其中，EML4-ALK（棘皮动物微管结合蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶）融合基因变异是其主要类型，约占所有NSCLC的5%左右[1],[2],[3]。肺癌中与ALK基因融合的其他基因还包括TFG、KIF5B等。针对ALK靶点的小分子抑制剂克唑替尼（Crizotinib）是一种ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，可特异性靶向抑制ALK激酶，也可抑制c-MET和ROS1等信号通路。临床试验显示对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，克唑替尼的疗效显著优于传统化疗，二线单药治疗患者的中位PFS为7.7个月，有效率达到65.3% [4]。基于其良好的疗效和耐受性，2013年初，中国食品和药品监督管理总局（CFDA）已批准克唑替尼用于治疗ALK融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。检测基因融合（gene fusion，又称基因重排，gene rearrangement）的方法有多种，包括原位杂交技术、蛋白表达检测技术和PCR检测技术。目前针对ALK融合基因检测常用的方法有三种——荧光原位杂交（FISH）、基于PCR扩增技术（RACE-PCR或RT-PCR联合测序技术、qRT-PCR等）和免疫组织化学法（IHC）。上述三种方法各有其优缺点。FISH虽然是临床试验验证的标准方法，但价格昂贵，操作规范要求较高，且不能区分ALK融合变体（fusion variants）的类型；RT-PCR对标本取材要求较高，需专用的试剂盒进行检测；IHC简便易行，但阳性标准不统一。ALK阳性的NSCLC虽然仅占全部NSCLC的5%，但是每年新发病例数在中国仍接近30,000例 [5]。因此，如何准确诊断ALK阳性的NSCLC便成了临床上的当务之急。2013年3月29日， 中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）肿瘤标志物专家委员会组织相关领域专家在厦门讨论了适合中国实际情况的ALK融合基因检测流程，并就我国ALK阳性非小细胞肺癌的诊断标准达成了专家共识。一、ALK阳性非小细胞肺癌的定义专家组共识：ALK阳性非小细胞肺癌是指包括ALK FISH检测、或ALK序列融合变异、或ALK融合蛋白IHC特定方法检测阳性的肺癌，是非小细胞肺癌的一个分子亚型，常见于腺癌，该类患者通常可从ALK抑制剂治疗中获益。随着肿瘤分子生物学的进展，临床上对NSCLC的认识正不断深入。2007年Soda[6]和Rikova[7]两个小组分别发现肺癌中存在EML4-ALK融合基因变异现象。2009年Shaw3等将ALK基因重排阳性的肺癌列为非小细胞肺癌的一个特定的分子亚型。根据专家的讨论，从检测方法学角度考虑到ALK融合型肺癌不仅是基因序列层面的改变即序列重排，ALK融合蛋白也是该类疾病中的重要变异，因此将此类疾病统称为ALK阳性非小细胞肺癌。二、ALK检测适宜人群：ALK阳性肺癌的临床病理特征专家组共识：晚期非小细胞肺癌患者使用ALK-TKI治疗前必须检测ALK融合变异状态。可优先在病理组织学特点富集的优势患者中进行ALK分子检测，但单纯依靠临床特征与病理分型选择适宜人群并不能完全包括所有的ALK阳性NSCLC患者，对于潜在怀疑存在ALK融合变异的患者均可进行ALK融合基因检测。研究报道年轻、不吸烟的肺腺癌患者的EML4-ALK融合基因表达率较高3，且在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因未发生突变的NSCLC患者中，ALK融合阳性的比例达25%％ [8]，我国大陆和台湾地区EGFR、KRAS均为野生型的腺癌中ALK阳性比例高达30％～42％ [9],[10]。病理形态学研究提示在含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK的发生率高于其他类型的肺腺癌（46.2% vs 8%） [11]。在具有ALK关联的临床病理特征、已明确EGFR/KRAS等分子分析结果的患者中开展ALK检测会提高检出率，有助于临床实际工作的开展。但ALK融合性肺癌并非只存在于肺腺癌、含印戒细胞的肺癌中，研究发现在肺鳞癌、腺鳞癌、EGFR突变型或KRAS突变型肺癌中也可存在ALK融合变异[12]。晚期肺癌患者也可能受到临床取材小样本的局限性，即活检组织标本有时无法保证