抗菌药物的临床药理.ppt

临床药理 抗菌药物的临床药理学 杨 帆 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 抗菌药物的分类 按抗感染药物化学结构 按抗菌药物化学性质 按对致病微生物的作用范围（抗菌谱） 按对致病微生物的作用强度 按对作用于细菌的生长过程 按药物动力学pharmacokinetic/药效动力学pharmacodynamic特性（PK/PD） 老年人的药动学特点 对吸收的影响 胃粘膜萎缩、胃酸分泌减少、胃液pH 药物离子化、溶解度发生改变，胃酸 氨苄西林酯，头孢呋辛酯等吸收 胃肠血流量 粘膜表面具功能细胞数 口服药物吸收 肌肉萎缩，体力活动 局部血流量 肌注药物吸收 老年对抗菌药物总清除率的影响 FDA关于孕妇用药分类 A类： 在孕妇中研究证实无危险性； 可安全使用； 迄今无抗菌药列为此类； B类 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性； 有明确指征时慎用； 青霉素类（含酶抑制剂合剂）、氨曲南、美罗培南、厄他培南、红霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、乙胺丁醇 ； FDA关于孕妇用药分类 C类： 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性； 在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用； 亚胺培南-西司他丁、万古霉素、氯霉素、氟喹诺酮类、SMZ-TMP、克拉霉素、利福平、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑； D类： 避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用； 在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用； 氨基糖苷类、四环素； FDA关于孕妇用药分类 X类： 对人类致畸，危险性大于受益 ； 禁用； 利巴韦林（病毒唑） 、奎宁； FDA分类均有坚实理论、实验基础，具很高权威性，在临床中可作为重要依据； 其措辞也值得借鉴（有利于准确表达及自我保护）； 抗菌药物对乳儿的潜在不良反应 克林霉素 假膜性结肠炎 大环内酯类 肠蠕动增加 氯霉素 骨髓抑制 全部抗菌药物，尤其在乳儿中生物利用度低者 肠道菌群改变（腹泻） β内酰胺类、磺胺药 过敏反应 抗菌药物 潜在不良反应 药物 人体 细菌 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程） 肾功能损害 肝功能损害 孕妇 新生儿 乳妇 老年人 不同生理状态 肾功能减退时抗感染药物的应用 对清除过程影响最大 分布过程相应变化 吸收过程在严重肾功能减退者受影响 肾功能减退时抗菌药物的药动学 对吸收的影响 肾功能衰竭时吸收速率及程度均? 一般情况差?口服或肌注者均减少 宜静脉给药 肾功能减退时抗菌药物的药动学 对分布的影响 水肿等因素可使细胞外液↑，Vd↑ 小肠对氨基酸的吸收障碍→血浆蛋白↓→药物流离部分↑, Vd↑致血药浓度较正常肾功能者略低 肾功能减退时抗菌药物的药动学 对代谢的影响 肾功能减退时经肾排出代谢物减少 大多代谢物抗菌活性降低，可具毒性，致毒性反应发生机会增多 多数药物的代谢过程肾功能↓时的影响尚不清 肾功能减退时抗菌药物的药动学 对消除的影响 总清除率常数 Ke=Kr+Nnr Kr远＞Knr者，Kr↓时Ke↓明显 Knr＞远Kr者，Kr↓时Ke↓不明显 Ke↓ t1/2Ke↑（t1/2Ke=0.693/Ke), 血药浓度↑，毒性↑，自肾主要排出的药物，t1/2Ke↑明显，毒性反应增加 肾功能减退时抗菌药物的药动学 * 不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用 抗菌药物 机体 病原微生物 抗菌药物、病原微生物及机体的相互作用关系 分？类 药物 人体 细菌 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程） 孕妇 新生儿 乳妇 老年人 肾功能减退 肝功能损害 特殊生理状态下的抗菌药物应用 脂肪组织增多，无脂肪体重、重要脏器（肝、肾、脑等）的血流量、全身含水量、心输出量、血浆白蛋白、肾功能等均见减低或减退。 组织器官萎缩，生理机能减退 易患细菌性感染，常较严重 不良反应发生率高于年轻人 抗菌药物给药方案不同于一般治疗量 抗菌药物在老年人中应用 对分布的影响 体内组成部分发生改变：全身及细胞内含水量（61%?53%）↓，如肌肉?（19%?12%），脂肪↑（20%?38%），使水溶性药物Vd↓，脂溶性药物Vd↑ 心输出量以每年1％递减，局部血流量↓ →分布↓ 血浆蛋白逐渐减少（?20%），药物游离浓度↑,易分布至组织体液中 老年人的药动学特点 对代谢的影响 老年人肝组织逐渐缩小，药物肝内代谢、清除减少，65岁较25岁者减少40～45％ 肝微粒体酶活性↓ 老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多 个体差异大，与年龄之间的关系需进一步研究 老年人的药动学特点 对排泄的影响 经肾排泄者多：氨基糖苷类、β内酰胺类等 正常人肾小球滤过率（GRR）随年龄↑而↓，20～50岁间每年降低0.4ml/