在手性药物中的应用-幻灯片.pptVIP

生物催化反应的应用 SQ31765 SQ31765是一种钙拮抗剂，钙拮抗剂是一类有效的抗心绞痛药。钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中不可缺少的关键性物质。钙桔抗剂能阻滞钙离子进入细胞内，使心肌或血管平滑肌收缩时缺乏足够的钙离子，导致收缩力减弱，心率减慢，输出量减少，同时血管松弛，外围阻力降低，血压下降，减少心肌作功量和耗氧量，从而抗心绞痛。 甾体类激素 卡托普利 又名巯甲丙脯酸，是第一个口服血管紧张素转化酶抑制剂类药物，抑制血管紧张素I转化为血管紧张素II，具有降低血压作用，对肾性高血压、原发性高血压及常规药物治疗无效的高血压症均有效。分子中有两个手性中心，活性取决于含巯基烷链的构型，其（S）型对映体是(R)-型药物活性的100倍以上，因此药物分子应为(S,S)-构型。 (R)—巴氯芬 GABA是一种重要的中枢神经递质， (R)-巴氯芬为GABA受体激动剂，是一种常用的解痉药物。它于1962年首次被合成并以消旋体形式上市，最近的研究发现具有生物学活性的(R)-(-)-巴氯芬。 阿昔洛韦 阿昔洛韦的又名无环鸟苷，是核苷类抗DNA病毒药物。它在感染细胞内经病毒胸苷激酶和细胞激酶催化生成三磷酸无环鸟苷，抑制病毒DNA聚合酶，抗疱疹病毒作用较强，对乙肝病毒也有一定药效。 格列吡嗪 格列吡嗪是一种磺酰脲类口服降血糖药，用于糖尿病的控制性治疗。格列吡嗪的合成原料2-羧基-5-甲基吡嗪可通过生物氧化法制备。 紫杉醇 紫杉醇是一种有效的抗肿瘤药物，此药物最初由太平洋紫杉树干中提取制备，含量极低。 萘普生 萘普生是临床上常用的非甾体消炎药。 利巴韦林 利巴韦林又名病毒唑，是—种核苷类似物抗病毒药物，能抑制病毒核酸的合成，具有广谱抗病毒性能，对RNA和DNA病毒均有抑制作用。对甲、乙型流感病毒、腺病毒肺炎、疱疹、麻疹等均有防治作用。运用嘌呤核苷磷酸化酶和嘧啶核苷磷酸化酶可实现商业化利巴韦林的生物催化合成。 L—多巴 L-多巴是L-酪氨酸的衍生物3，4-二羟基苯丙氨酸．用于治疗帕金森氏病。 L-多巴的生产工艺是采用静态细胞生物转化法，即将发酵培养得到的草生欧文氏菌细胞悬浮于缓冲液中，然后邻苯二酚和丙酮酸铵由细胞内β-酪氨酸酶催化生成L-多巴。 CCL:解酯假丝酵母脂肪酶 Mazzini等运用化学-酶法能较容易制备对映体纯（R)-（-）-巴氯芬，在反应过程中，运用刺孢小克银汉酶细胞内单加氧酶可使潜手性化合物3-（对氯苯基）环丁酮经不对称Baeyer-Villiger反应，一步即生成对映体纯（R)-3-（对氯苯基）-4-丁内酯（27），反应收率为31%，再经氨解等反应即可得到（R)-（-）-巴氯芬（28）。 微生物单加氧酶催化的Baeyer-Villiger反应可使酮转化为对映体优势的酯或内酯，而传统化学法则很难达到这种立体选择性。 4. 阿昔洛韦 阿昔洛韦（acyclovir)又名无环鸟苷（31），是核苷类抗DNA病毒药物。它在感染细胞内经病毒胸苷激酶催化生成三磷酸无环鸟苷，抑制病毒DNA聚合酶，抗疱疹病毒作用较强，对乙肝病毒也有一定药效。 6-脱氧无环鸟苷（30）经黄嘌呤氧化酶氧化可以得到无环鸟苷，由于黄嘌呤氧化酶不稳定，在一般操作条件下容易失活，为此将从细菌或牛奶中分离得到的黄嘌呤氧化酶固定在明胶内，可增加酶的操作稳定性，这种固定化的黄嘌呤氧化酶可以有效地用于无环鸟苷合成。 5. 格列吡嗪 格列吡嗪（glipizide)(33)是一种磺酰脲类口服降血糖药，用于糖尿病的控制性治疗。格列吡嗪的合成原料2-羧基-5-甲基吡嗪（32）可通过生物氧化法制备。 恶臭假单胞菌能选择性地将2，5-二甲基吡嗪中两个对称性甲基中的一个氧化为羧基。该菌培养发酵时必须先在培养基中添加二甲苯以诱导所需氧化酶的表达，在培养后期补加底物2，5-二甲基吡嗪，并将浓度维持在20%~30%之间，最后产物2-羧基-5-甲基吡嗪的转化率可达90%。 三、水解及其逆反应 水解酶是生物催化反应中使用最多的一类酶，由它们所催化的水解反应及相关的逆反应如酯化、酰胺化等在手性合成中有着广泛的应用，尤其是在消旋体拆分中应用最多，经拆分所得的对映体可以是终产物，也可以作为合成反应的手性中间体。 （一）地尔硫卓 地尔硫卓（37）又名硫氮卓酮是一种钙通道拮抗剂，临床用于各种类型的心绞痛和轻、中度高血压的治疗。地尔硫卓分子中含有2个手性中心，化学合成法可得到4中异构体，其中仅有顺式（+）异构体作用最强，传统化学合成法最后用L-10-樟脑磺酸进行非对映结晶法拆分。采用化学-酶法合成地尔硫卓可以简化合成路线、提高收率、降低成本，