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胰岛素及口服降血糖药 第一节 胰岛素( Insulin) Sir Frederick Grant Banting 来源 1.猪、牛胰腺提取 2.人基因在大肠杆菌表达，其纯化产品与人Insulin无区别，也称为人 Insulin 3.用苏氨酸取代猪 Insulin第30位的丙氨酸获得人 Insulin 猪、牛 Insu1in化学结构相似，仅个别氨基酸不同，猪Insulin与人的 Insulin较接近，过敏性较少 体内过程特点： 1.po无效，须注射给药 2.主要在肝肾被水解灭活 3.有中、长效制剂(均为混悬液)，不能iv(作用时间见表) 药理作用 对代谢有广泛影响，促进合成代谢 2.脂肪代谢： ↓脂肪酸的转运，↑脂肪合成，↓分解，↓游离脂肪酸与酮体生成 3.蛋白质代谢： ↑氨基酸的转运，↑蛋白质的合成，↓蛋白质分解 Insulin作用于 Insulin样生长因子-1受体( IGE-1R) + 细胞生长 (同化激素对肌肉的同化作用可能通过对 IGE-1R的作用所引起) 作用机制 Insulin与其R结合而起作用 受体组成：一种糖蛋白，2个a-亚单位2个b-亚单位 2个a-亚单位：13KD，在胞外，含 Insulin结合部位 2个b-亚单位：90KD，为跨膜蛋白，胞内部分内含酪氨酸蛋白激酶( TPK) 亚单位之间通过-S-S-键连接 胰岛素信号转导示意图 产生效应机制假说 1.Insulin + 第二信使产生 Insulin样效应 2.Insulin-a亚基 进入胞内 TPK，受体蛋白及胞内其他蛋白的酪氨酸残基 磷酸化效应 3.Insulin使葡萄糖载体蛋白及其他蛋白质从胞内重新分布到胞膜，促进葡萄糖转运 应用 1.重症糖尿病（I型，IDDM） 2.NIDDM经饮食控制或口服降糖药无效者 3.糖尿病合并急性或严重并发症者 4.糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术者 不良反应 1.过敏反应：牛 Insulin多见，产生 IgE抗体所致 一般：轻微、短暂；偶见过敏性休克 处理：改用猪 Insulin 2.低血糖症 轻：摄食或饮糖水 明显：50％GS，20～40 ml iv 3.皮下注射部位红肿、硬结、皮下脂肪萎缩 4.Insulin耐受性： 急性：常因并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致 1、血中抗 Insulin物质↑； 2、酮症酸中毒时血中游离脂肪酸、酮体↑↑ 妨碍葡萄糖的摄取与利用 处理：急性：Insulin数千单位iv 慢性：无并发症者用 Insulin 200 U／d 机制 处理 产生抗 Insulin R抗体 加大 Insulin剂量或改用其他动物 Insulin R↓ Insulin／高纯度 Insu1in靶细胞膜Glucose 使用糖皮质激素 转运系统失常 加口服降血糖药 制剂选择 1.急症(酮症酸中毒、糖尿病昏迷)、严重感染或大手术前后用短效Insulin 2.需用 Insulin的一般糖尿病病人先用短效 Insulin，剂量试定后改中效或长效 Insulin 第二节 口服降糖药 常用药物：磺酰脲类及双胍类 一、磺酰脲类(SU;常用药物：) 作用机制： 1、对胰岛直接作用 （1）促进胰岛β细胞释放Insulin： β细胞颗粒↓、胰岛Insulin↓、血浆Insulin↑、胰岛β细胞增生 磺酰脲类促进胰岛素释放机制 作用机制 (2) ↑胰岛b细胞对 Glucose的敏感度 血浆 Glucose越高→释放Insulin ↑越多 2.外周组织中 Insulin受体的作用 （1）↑外周组织Insulin受体数目，并使其敏感性↑ (2) 抑制Insulin所引起的受体数目↓ 作用机制 3.↑Glucose转运蛋白 + Glucose进入 胞内被代谢 作用机制 4．抑制Insulin酶对Insulin的破坏作用，↑Insulin的T1/2 5．↓Insulin与血浆蛋白结合，↓胰岛血糖素的分泌 6．对肝脏作用（1）↓肝糖原的输出,使肝糖原明显↑,（2）↓肝糖原异生,（3）↓果糖转化为Glucose 7．抑制血小板聚集：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪 应用 有一定胰岛功能的非Insulin依赖型糖尿病且单用饮食未能控制者 对Insulin耐受者 近年来已试用与Insulin联合治疗而加强疗效 不良反应 发生率：第一代