西安杂质药理毒理发稿118程鲁榕幻灯片.pptVIP

药物杂质 任何影响药物纯度的物质 统称为杂质 化学药物杂质研究的技术指导原则（2005年） 历史的经验值得借鉴 美国1966-3000上市药晶型检测 证明：不同晶型直接影响 - 体内血药浓度及其毒性 我国：1975年前- 无味氯霉素 原料、片剂、胶囊的有效性 A、B型：PO BA 同剂量A型达不到抗菌疗效 药品杂质研究及控制 质量控制的核心内容之一 安全有效的重要试验之一 临床安全保证的要素之一 研发风险控制的环节之一 杂质研究的重要性 安全、有效评价 - 原料药、制剂本身毒性 - 产品中所含杂质毒性 非临床药理毒理 重视杂质对安全、有效的影响 杂质研究的重要性 潜在不良反应 阿司匹林 - 水杨酸→胃黏膜 - 乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸等 免疫活性→过敏反应 四环素 降解产物→范可尼综合征 甲氨蝶呤 降解产物→发热反应等 安全性影响 华联制药厂： 鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷→白血病患者下肢疼痛、乏力、行走困难等感觉和运动功能障碍。国家卫生部与SFDA调查： 部分批号: 微量硫酸长春新碱 - 禁用于鞘内注射!! 轻:神经功能受损 重:迅速昏迷死亡 历史上曾有20多例报告 杂质产生的因素 原料药和制剂的制备 - 制备工艺 - 溶剂、辅料等不同 盐酸普鲁卡因注射剂 高温灭菌水解→对氨基苯甲酸等→后果？ 中国药典： 原料药： － 注射剂： + 原料和制剂的贮藏 因保管贮藏、外界环境、微生物作用可能发生水解、氧化、异构体、聚合、潮解、霉变等变化。 水解反应：酯、内酯、酰胺、环酰胺及苷类药物吸湿易水解，如阿托品可水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。尤其是酸、碱或高温时。 氧化反应：具有酚羟基、巯基、亚硝基、醛基及长链共轭双键等结构的药物，空气中易氧化，使药物降效、失效，甚至产生毒性。如乙醚在日光、空气及水分等作用下易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。 药物本身的结构因素 如异构体可能存在无效或低效差异 ※ 顺式与反式活性多不同 - 降血糖药那格列奈 反式4-异丙基环已酸→顺式 或苯丙氨酸→L-型 则无活性或活性达不到临床疗效 - 双羟萘酸噻嘧啶 驱虫效果：顺式体仅为反式体的1/60 检测方法学因素 盐酸哌替啶 40年代：英国药典 70年代： 气相色谱-混有2种无效异构体Ⅱ、Ⅲ - 因生产工艺条件控制不当所致 含量高达20%-30%。 中、英、美药典均对其进行了控制 – 方法学的重要性 - 安全、有效 制剂处方的辅料成分 - 某些药物检出含尼泊金甲酯的杂质,经LC -MS、GC - MS、UV 等图谱分析 胶囊壳的防腐剂成分 - 抗尿失禁药盐酸度洛西汀 2 个杂质是因主药分别与辅料中的少量琥珀酸和苯二酸反应生成。 药理毒理关注 - 杂质（有关物质） 有机杂质：工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质 无机杂质：原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，如：反应试剂、配位体、催化剂、重金属等 残留溶剂 ：有机溶剂 有机溶剂:多数长期低浓度接触可引起神经行为改变、精神神经症状、轻度或重度慢性中毒性脑病。有的引起感觉神经和运动神经损伤 - 正己烷可引起多发性周围神经炎 - 甲醇可致视网膜萎缩、视神经损伤 还可引起脑部壳核改变、意识障碍等 乙腈毒性 有机氰化物 -明显的氰基毒性 氰离子可抑制细胞色素氧化酶，引起细胞内窒息，是氰化物急性中毒的主要病理基础。 ※ CNS和周围神经损害 肝损害等 质量是保证安全有效的基础 影响物质 无关物质 - 能否确认？ 有害物质 - 能否限定？ 可控指标的确认 如：对杂质安全有效认识及其检测方法的灵敏度 某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持 质控控制能否保证产品的有效/安全？ 化药：1253 （5/6） 不通过：184