氯霉素的生产工艺.docVIP

第六章 氯霉素的生产工艺 教学目的： 了解苯乙烯法和肉桂醇法生产氯霉素的工艺路线。 了解对硝基苯乙酮法生产氯霉素过程中的“三废”治理及综合利用。 理解对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理。 掌握对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素。 教学重点： 了解国内外制药工业的发展和现 对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理； 对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素 教学方法：讲授、多媒体。 教学手段与工具：采用多媒体形式，配之以必要的板书。 教学指导思想：贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。 教学内容： 第一节 概述 一、化学结构式 二、药理作用 本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。 三、发现 1947年 第一个采用全合成方法合成的抗生素 四、异构体 苏式与赤式 含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。 差向异构体 含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。 第二节 合成路线及其选择 一、对硝基苯乙酮法 沈家祥路线 原料：乙苯 步骤： 硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化（缩合）、还原、拆分、二氯乙酰化 优点 起始原料价廉易得 各步反应收率高、技术条件要求不高 连续进行，不需分离中间体，简化了操作 缺点 第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯 硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大。 存在劳动防护和三废治理问题 二、苯乙烯法 1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺 步骤 氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化 优点 苯乙烯价廉易得 合成路线较简单，且各步收率高 连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全 缺点——胺化收率不理想 2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins反应 Prins反应：烯烃与醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物 优点 合成路线短 前4部的中间体均为液体，节省分离、干燥和运输设备 有利于实现连续化和自动化 缺点 需要高温（250℃） 需要高压（10MPa） 需要高真空下减压蒸馏 三、肉桂醇法 原料：苯甲醛 步骤：缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化 优点： 最后引入硝基，对位体的收率高达83% 乙苯和苯乙稀的来源不成问题 肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍 前两种适合国内生产 缺点：硝化反应需在低温下进行。 第三节 生产工艺及其过程 一、对硝基乙苯的制备（硝化） 1、工艺原理 产物有：邻位、对位和间位硝基乙苯，二硝基乙苯 注意事项： 硝酸用量不宜过多，硫酸的脱水值（DVS）不能过高，控制在2.56。 DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。 需要良好的搅拌及冷却设备 2、工艺过程 配料比：乙苯:硝酸:硫酸:水= 1:0.618:1.219:0.108 混酸的配制：注意加料顺序、控制温度、酸配比 反应 硝化罐——旋浆式搅拌 先加乙苯，后滴加混酸。 控制温度 反应1h 后处理 分层 水洗残留酸，碱洗酚类、水洗残留碱 蒸馏：减压正出乙苯和水 分馏 减压分馏——顶部馏出邻硝基乙苯 塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯 3、反应条件及影响因素 温度对反应的影响 放热反应，温度过高会导致副产物生成，如邻位、二硝基化合物、酚等，甚至爆炸；处理方法 搅拌 有效冷却 配料比对反应的影响：硝酸的用量不宜过多，避免产生二硝基乙苯 乙苯质量对反应的影响 乙苯含量要高于95% 外观、水分等指标要符合质量标准 安全问题 防爆、防腐蚀 配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却 蒸馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸 二、对硝基苯乙酮的制备 1、工艺原理 副反应 游离基反应 链的引发 连的增长 链的终止 2、工艺过程 配料比：对硝基乙苯:空气:硬脂酸钴:醋酸锰=1:适量:5.33×10-5: 5.33×10-5 加料 通空气、搅拌 定期化验反应液中的含酮量与含酸量 反应终点：当含酮量由最高峰开始下降 稍冷、卸料 80-90℃下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8 冷却至室温，冷冻至-3 ℃结晶过滤 溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷至5℃，过滤 洗涤、干燥 得对硝基苯乙酮：熔点78-80℃、含量96%以上、收率57-58.7% 滤液酸化回收对硝基苯甲酸 3、反应条件及影响因素 （1）催化剂的作用 硬脂酸钴具有催化性能好，选择性高，产物对硝基苯乙酮含量高，副产物含量低 催化剂用量少、反