附件二-中国高等教育文献保障系统.docVIP

报告编号010264 科 技 查 新 报 告 项目名称：委 托 人： 委托日期：20年月日 查新机构：教育部科技查新工作站Z01 查新完成日期：20年月日 中 华 人 民 共 和 国 科 学 技 术 部 二年制 查新项目名 称 中文：肾上腺髓质素功能多样性及其在心血管疾病中的作用和机制 英文：Multifunction of adrenomedullin and its role and mechanism in cardiovascular pahogenesis 查新机构 查新机构 教育部科技查新工作站Z01 通信地址 北京市海淀区学院路38号 邮政编码 100191 负 责 人 谢志耘 电 话传 真 联 系 人 刘春艳 电 话传 真 电子信箱 chaxin@ 一、查新目的 申报高等学校科学研究优秀成果奖 二、查新项目的科学技术要点 机体自稳态的维持从功能学角度而言是生命存在的基本条件，心血管稳态失衡是各种心血管疾病的共同发病基础。神经、免疫、内分泌以及心血管局部旁/自分泌系统产生的多种生物活性物质，对心血管结构和功能的稳态进行精密的调节。以活性分子为靶点的治疗在临床应用取得了较好的效果；以活性分子为靶点研究疾病发病的新机制、新危险因子、标识分子和预警分子作为心血管疾病发病、治疗和预后的标志分子和预警分子取得了长足的进步；以这些生物活性小分子的研究亦极大地促进了新药的研究和开发取得了长足的进步。因此研究内源性生物活性小分子的心血管效应及其病理生理功能的意义和细胞信号传导机制是心血管领域亟待解决的重大科学问题，对于阐明心血管稳态的维持、心血管疾病的发病机制、治疗、预后的判断以及新药的研发具有极其重要的意义。 本项目利用经典的方法复制大鼠心血管疾病模型和离体细胞模型，运用熟练的实验技术（各种染色，各种生化指标的测定）鉴定心血管疾病动物和细胞模型。RT-PCR，Real time PCR, Western Blot，免疫组化和放射免疫分析等方法分析血管活性多肽在心血管疾病中的变化、作用及其机制。结果在整体钙化大鼠和离体钙化的血管平滑肌细胞上发现内源性肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）生成增加，ADM及其受体系统基因表达明显上调。为进一步阐明ADM在血管钙化中的作用，我们在钙化动物及细胞模型上外源性给予ADM观察其对钙化的影响，结果发现外源性ADM明显减轻动物和平滑肌细胞的钙化，并初步研究了ADM调节血管钙化的机制。同时我们还发现ADM的降解产物ADM27-52也具有类似ADM的抑制血管钙化作用，但当二者共同存在时对不同的钙化指标可产生拮抗或促进不同的生物学效应充分显示了多种活性物质共存时其作用的复杂性。在高血压、心肌缺血以及心肌纤维化模型上发现ADM及其受体系统表达上调，高血压大鼠心肌和缺血心肌组织对ADM反应性增加，外源性给予ADM可降低自发性高血压大鼠血压、抑制心肌缺血和心肌纤维化；临床研究和动物实验发现源于肾上腺髓质素前体肽原的各种不同小分子片段含量和比值不同，整合效应亦不同；我们在整体动物、细胞和基因水平发现ADM前体来源的不同片段在舒缩血管效应、细胞增殖，基因表达和受体后信号传导等方面存在相互协同、或相互拮抗的效应，由此我们提出这种同一大分子前体来源的众多小分子活性片段各自具有相对独立的生物学效应，又彼 此相互作用的现象，我们称之为“分子内调控”假说。此外，2004年美国和日本学者报道了肾上腺髓质素家系的新成员Intermedin。我们于2005年发现并报道了其家系的另一新成员Intermedin1-53，并发现其生物活性（扩血管、降压、强心）更强于ADM和CGRP，在心肌缺血再灌注损伤、心肌缺血、自发性高血压和心肌肥厚等模型上发现IMD-1-53具有显著的心血管保护作用，其机制与其激活受体和受体后信号通路，抑制线粒体氧化应激、抑制细胞凋亡和抗氧化应激有关。我们的文章在国内外发表后受到高度重视并被国内外杂志引用。我们首次发现肾上腺髓质素家系的新成员Intermedin1-53及其心血管效应，并提出其可能具有比ADM更强的心血管保护作用，首次正式并不直接作用于钙磷代谢的ADM 具有调节血管钙化的作用；提出ADM是机体强大的内源性心血管保护物质；提出这种同一大分子前体来源的众多小分子活性片段各自具有相对独立的生物学效应，又彼此相互作用的现象，我们称之为“分子内调控”假说。 主要技术指标 1．利用维生素D3加尼古丁复制大鼠血管钙化模型，利用(-磷酸甘油诱导离体血管平滑肌细胞钙化模型