β2受体遗传多态性与β2受体激动剂专用课件.ppt

β2受体遗传多态性与β2受体激动剂 YANG MING Origin 临床发现某些COPD患者使用β2受体激动剂（β2-AG）雾化吸入后气紧症状反而加重,原因? 长期规律使用SABA (eg.万托林 )导致β2-AR下调?其机制是什么?多久开始出现? 长期使用LABA是否同样导致β2-AR下调? 联用ICS是否可以阻止/延缓β2-AR下调? Database search strategy Pubmed ; Embase; CNKI (((beta 2-adrenergic receptor*) OR (beta 2-adrenoceptor*) OR (beta 2-AR) OR (ADRB2)) AND ((genetic polymorphism) OR (genotype*) OR (gene* encoding*))AND ((beta 2-agonist*) OR (beta2 AG) OR (salbutamol) OR (Salmeterol) OR (formoterol) OR (terbutaline) OR (bambuterol) OR (carbuterol) OR (pirbuterol) OR (Bitolterol) OR (fenoterol) OR (colterol) OR (rimiterol) OR (mabuterol) OR (cimaterol) OR (xamoterol) OR (Reproterol) OR (prenalterol) OR (tulobuterol) OR (ibuterol)) Context β2-AG作为一种支气管扩张药物，单独或与ICS联用广泛用于治疗各种呼吸系统疾病 90年代中期，ADRB2基因的单核苷酸多态性（SNPs）被发现 体外实验证实一些SNPs与受体的功能相关。此后，人们在ADRB2编码区的上游启动子区也发现了SNPs 人群研究发现ADRB2的遗传多态性十分普遍，某些位点的等位基因频率高达40%以上 ADRB2的遗传多态性在不同种族的分布不同 上述研究使人们推测：作为与β2-AG结合的关键因子，ADRB2的遗传多态性可能影响β2-AG的疗效。 ADRB2 distribution in human lung 放射自显影技术显示，ADRB2在肺组织广泛分布： airway smooth muscle (30-40,000per cell) epithelialand endothelial cells type II cells mast cells PET技术显示 ADBR2在呼吸道的分布显著多于心血管系统。但在正常人群和哮喘人群无差异 肺组织ADBR2密度与FEV1成反比 ADRB2 activation ADRB2有激活和失活两种状态，静息时两者处于平衡状态，失活状态占绝对优势。 ADRB2与Gs-GTP结合时处于激活状态，当GTP降解为GDP时，Gs的α亚基与ADRB2的亲和力与下降，受体与Gs解离，处于失活状态。 β2-AG可能与Gs-GTP结合，使平衡向激活状态转换。 ADRB2/AG interactions 结合的关键位点是Asp113，Ser204，Ser207，Asp293 结合的位点均位于跨膜疏水的α螺旋的核心 受体的氨基酸残基与配体的特定结构域通过不同的分子间作用力相结合 β2-AG与ADRB2的结合特性与药物本身的特性有关： 沙丁胺醇为水溶性药物，可直接到达结合位点，但与受体结合的时间也较短，所以沙丁胺醇作用迅速，持续时间也短。 福莫特罗有中度亲脂性，可进入形成小的含水囊腔，并逐步从其中渗透出来与受体位点相结合。含水小囊的大小由福莫特罗的浓度和剂量有关。因此，福莫特罗作用较沙丁胺醇稍慢，持续时间长，且与剂量相关。 沙美特罗的亲脂性是沙丁胺醇的1000倍。分子很快弥散入细胞膜（1min)，而后缓慢弥散至结合位点（30min) 。而且其分子的侧链可以和第4跨膜环上的辅助结合位点结合，一旦结合很难解离。故其作用缓慢而持续时间长，且与剂量无关。 异丙肾上腺素与受体的亲和力最强，沙美特罗和福莫特罗与配体的亲和力是沙丁胺醇的3-4倍。 全激动剂和部分激动剂 大部分β2-AG具有中等效能，如果受体数量足够，这些药物都是全激动剂，但如果受体数量不足，则只能是部分激动剂——不能达到应有的最大效应 体外实验发现临床常用剂量的沙美特罗只能占据4%的ADRB2 ，这意味着有96%的受体储备。因此，临床上当长期使用沙美特罗的哮喘患者如果出现哮喘急发，使用沙丁胺醇补救治疗仍然有效 β2-AG的立体构象 所有的β2-AG都存在β-OH ,导致分子结构不对称，因此存在旋光异构体（Ｒ，Ｓ），混合物为消旋体。右旋异构体与受