β-内酰胺类抗生素专用课件.ppt

克拉维酸的作用机制 克拉维酸的作用机制 这个反应和β-内酰胺酶与敏感底物如苄青霉素之间发生的反应是一样的。 对于一般敏感底物,酰基-酶复合物迅速水解释放出活性酶和无抗菌活性的产物。 而由克拉维酸与酶形成的酰基-酶复合物则相对比较稳定,水解很慢,或者与酶发生进一步反应而达到更稳定。因为β-内酰胺环的水解及随后的恶唑烷环打开暴露出了反应基团,在活性部分形成稳定的共价键。 产生这种类型的抑制作用的化合物被称为自杀性抑制剂或依赖失活作用机理的灭活剂。由于这些反应具时间依赖性,因此克拉维酸可称是一个进行性抑制剂。 克拉维酸的作用机制 酶与克拉维酸的内酰胺环反应,生成强的结合物(I)后,酶暂时被抑制,随后一部分水解为原来的酶和克拉维酸,另一部分脱酰化反应产生反应性很强的衍生物(Ⅱ和Ⅲ),再与酶作用形成无活性的不可逆的蛋白质(酶)结合物(Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ),即酶被不可逆地钝化、抑制剂本身也被破坏。 二、人体内β-内酰胺酶-----肾脱氢肽酶抑制剂的研究开发－－－肾肽酶的发现及作用机制 1976年发现的硫霉素(thienamycin)是第一个天然的碳青霉烯类抗生素,它开辟了β-内酰胺抗生素研究的新纪元。硫霉素具有广谱、高效、对细菌产生的β-内酰胺酶稳定等显著特点,但由于其化学不稳定,难以应用于临床。 硫霉素的N-亚胺甲基衍生物-亚胺配能(imipenem)的获得,不仅解决了硫霉素的化学不稳定性,而且还进一步提高了其抗菌活性。 亚胺配能是第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素。 －－－肾肽酶的发现及作用机制 亚胺配能在尿中回收率极低的原因经Kropp等人的研究发现:在人肾脏中存在着一种酶-肾脱氢肽酶(Dehydropeptidase-I,DHP-I.E.C.1),简称肾肽酶,对其降解所致。肾肽酶存在于肾小管近端的刷状边缘微细绒毛上,当碳青霉烯类从肾小球滤过和从肾小管分泌时被其降解。 它的作用类似与细菌的β-内酰胺酶,是人体内的β-内酰胺酶。 有青霉烷结构的青霉素G与具有碳青霉烯结构的硫霉素的比较 碳青霉烯是一组新型β-内酰胺类抗生素，与传统的具有青霉烷结构的抗生素相比，其母核的五员环上由碳代替了硫，且2，3位之间存在一个C=C双键，另外，其6位羟乙基侧链为反式构像。 有青霉烷结构的青霉素G与具有碳青霉烯结构的硫霉素的比较 目前已经上市和即将上市品种简介 亚胺培南 西司他丁 帕尼培南 倍他米隆 美罗培南 比阿培南 羟苯胺培南 碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上改善性能： 1）增强抗铜绿假单胞菌活性，如DX-8739、BO-2502A抗铜绿假单胞菌作用比亚胺培南强4～6倍；S-4661对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2有一定亲和力，抗铜绿假单胞菌感染试验的效果优于二者；BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过孔蛋白以外通道透过铜绿假单胞菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效；ER-35785在2位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对铜绿假单胞菌的MIC40为3.13ug／ml。 碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上改善性能： 2）增强抗MRSA活性，如SM-17466抗MRSA活性与万古霉素相同；L-695256对MRSA的MIC90达2ug/ml。 3）改善体内动态，延长半衰期，如B O-2727(1.5h)、L-749345（5h）。 碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上改善性能： 4）发展口服品种，如CS-834、DZ-2640、GV-118819等均为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。 5）探索具有双重作用的碳青霉烯如Ro-25-0993等。今后,随着对其结构和抗菌活性、稳定性、毒性关系研究的不断深入,预计会有性能更优异的新品种投放市场,满足临床需求。 三、β-内酰胺酶介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 在革兰阴性菌中，这类抗菌药物透过细菌细胞外膜的孔蛋白进入细菌的周质，而在细胞周质中的β-内酰胺酶能够破坏已经进入胞内的这类药物，致使药物不能与PBPs结合而产生耐药性。 三、β-内酰胺酶介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 β-内酰胺酶既能够存在于革兰氏阳性菌也能够存在于革兰氏阴性菌中，因而它对细菌的耐药性似乎