第一个氟喹诺酮类。.ppt

人工合成抗菌药 分 类 喹诺酮类药物 磺胺类药物 其它类：甲氧卞啶、硝基呋喃类、甲硝唑等 二、发展简史 1962年美国 Sterling－Winthrop研究所 Lesher在精制抗疟药氯喹时发现了一个具有抗菌活性的副产物，后经进一步研究，制得了喹诺酮家族第一个成员萘啶酸，并将之应用于临床。（Lesher GY, Froelich EJ, Gruett MD, et al. 1,8-Naphthyridine　derivatives: a new class of chemotherapeutic agents [ J ]. J Med Pharm Chem,1962,91 : 1063 - 1065） 日本制得萘啶酸的一个衍生物吡哌酸，并于1974年上市。 　氯　喹　(抗疟药) 第一代 ：1962年：萘啶酸 第二代 ：1973年：吡哌酸 第三代 ：1980‘s: 氟喹诺酮类，广泛使用。 第四代 ：1999年以后：莫西沙星、加替沙星、巴洛沙星、 帕珠沙星、鲁利沙星、吉米沙星 第一代抗菌作用弱，已被淘汰。 第二代抗菌谱窄，仅对革兰阴性菌有效。尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。 第三代对革兰阴性菌的作用进一步增强，对铜绿假单胞菌有效。抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌。 第四代在第三代的基础上，抗菌谱进一步扩大，对部分厌氧菌、革兰阳性菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有明显抗菌后效应。 三、抗菌机制 抑制细菌DNA回旋酶（拓扑异构酶Ⅱ） 抑制细菌拓扑异构酶Ⅳ。 ★ 四、构效关系 ★ 　 ８位引入F，口服吸收增强，生物利用度几乎达99%。 在第１位引入苯环、环状基团，或１位与８位成环，抗菌作用增强。 五、药理作用共性 抗菌谱 耐药性 体内过程 临床应用 不良反应 药物相互作用 耐药机制： 细菌gyrA基因突变，导致A亚基与药物亲和力下降； 外膜膜孔蛋白OmpF的基因失活，导致膜通道关闭，药物无法进入菌体内； 金葡菌的norA蛋白过量表达，在胞浆膜上形成特殊的转运通道，将药物自菌体内泵出。 口服吸收较好，血药浓度较高 t 1/2 较长，3.5 ~ 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤其是骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，肾排泄差异较大 临床应用 泌尿生殖道感染 肠道感染 呼吸道感染 骨髓感染 皮肤软组织感染 其它 不良反应 六、常用药物 目前常用的药物为第三代喹诺酮类。 品种众多。多为氟喹诺酮类。 2000年以后，第四代新型喹诺酮类相继上市。 喹诺酮类衍生物的不断合成，以及对其机制的深入研究，必将大大地促进此类药物的蓬勃发展。 第三代氟喹诺酮类常用品种 常用氟喹诺酮类药物 百浪多息－－化学治疗药之鼻祖 磺胺类抗菌作用机制 甲氧苄啶－－磺胺增效剂 磺胺类抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，形成双重阻断； SMZ (磺胺甲恶唑)＋TMP（甲氧苄啶）称为复方新诺明。 二者半衰期接近。均为14～17h. 血药峰浓度接近，协同抗菌。 §第三节 其他人工合成抗菌药 呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin） 治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强。 呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone） 口服不吸收，治疗肠炎和痢疾。 呋喃西林 外用治疗创伤和皮肤感染。 毒性较大 ① 急性毒性反应 ② 肾损害 ③ 血液系统毒性反应 ④ 心血管系统毒性反应 谢　谢！ 苯磺酰氨基－－磺胺类抗菌活性基团 基本结构——对氨基苯磺酰胺 与细菌叶酸代谢所需成分“对氨基苯甲酸（PABA）”高度相似，从而干扰敏感菌叶酸代谢。 对氨基苯甲酸 磺胺类药物 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合成酶 细菌中四氢叶酸的合成过程 磺胺类药物作用机制示意图 G+ 如：溶血性链球菌和肺炎球菌； G-菌如：脑膜炎双球菌、淋球菌、流杆杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌等 另外：SMZ对伤寒杆菌、 SML、 SD—Ag 对绿脓杆菌有效。 均为慢效抑菌剂 抗 菌 谱 优点 广谱，低毒，给药方便，价廉 缺点 单用为抑菌作用且容易产生耐药性； 多数PB较高，不易透过BBB 1、肠道易吸收类（用于全身感染） 2、肠道难吸收类（用于肠道感染 ） 3、外用磺胺 药 物 分 类 1.全身性感染 短效 磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染 长效 磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用 中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ)