阿托伐他汀的处方前研究开题报告.docx

上海应用技术学院毕业设计（论文）开题报告题目：阿托伐他汀的处方前研究专业：制药工程（药物制剂）班级： 生姓名：张鹏学生学号： 1010720318指导教师：于燕燕化学与环境工程学院2014 年3月10日毕业设计（论文）开题报告指导教师意见：指导教师:______年月日教研室审查意见：教研室负责人：年月日阿托伐他汀的处方前研究1.立项依据血脂异常通常指血浆中胆固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）升高，俗称高脂血症（hyperlipidemia）。实际上高脂血症也泛指包括高低密度脂蛋白、低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。血脂异常是心脑血管病发病的危险因素，而许多有关降低胆固醇防治心脑血管病的研究结果表明，降低血浆胆固醇可降低冠心病、脑卒中事件发生的危险性[1,2]。根据近年卫生部在全国范围内进行的中国居民营养与健康状况调查显示，我国成人血脂异常患病率为18.6%。估计全国血脂异常人数1.6亿。因此降血脂药物的市场空间巨大，同时也是药物研究的重点之一。随着老龄化社会的到来，以及心脑血管疾病发病年轻化趋势,降血脂药物的市场需求将不断增大，同时在药物的疗效及降低副作用方面需进一步加大研发。在临床随机对照试验中，他汀类药物显示出强大的降胆固醇效果，可以降低日常心血管疾病发病的风险[3,4]。但是，一些他汀类药物显示有毒副作用，比如肝功能异常、血清肌酸激酶升高或横纹肌溶解症[5,6]。在联合用药时，如发生药物相互作用，会升高严重肌毒性发生的危险性[7]。通过对他汀类药物深刻的了解和正确的认识，并加强对患者的宣教，他汀类药物在人群中将能最大限度地发挥其保护作用[8]。近年来发现的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂能阻抑胆固醇的生物合成[8]。该药通过抑制控制体内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体内胆固醇合成，刺激 LDL受体增加，有效地清除体内 LDL（低密度脂蛋白），且疗效显著，毒副作用小，耐受性好。单用该药物或与胆酸螯合剂联用，对高胆固醇血症有更明显的疗效。他汀类药物是 HMG-CoA 还原酶抑制剂药物的代表，它是一类与HMG-CoA还原酶有竞争性作用的含他汀杂环的化合物。美国 FDA 先后批准了6 种他汀类药物用于临床，并取得了前所未有的疗效，它们分别是洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（ simvastatin）、阿托伐他汀、氟伐他汀（flvastatin）、西立伐他汀（cerivastatin）。1990年Kuhnt报道了HMG-CoA合成酶抑制剂dihydrox erulin，但实验表明其对酶的抑制活性较低。在以鲨烯合成酶为抑制剂靶酶的筛选研究中，几乎同时从真菌代谢物中发现了squalestin 和zaragozicaid的类似化合物群，对鲨烯合成酶有非常强的抑制作用。体内实验也有降胆固醇作用，这些物质的结构同鲨烯合成酶反应中间体的结构类似，因而具有特异抑制作用。今后鲨烯合成酶有望发展成为新类型的降胆固醇药物。他汀类药物可以在短期内使内皮依赖性血管舒张功能得到迅速的改善, 抑制动脉平滑肌细胞（SMC）增殖和迁移，在动脉粥样硬化、移植物排斥以及血管损伤修复过程中起到了重要作用。阿托伐他汀（INN：Atorvastatin，商品名：Lipitor）是降低血液胆固醇水平的常见药物。由辉瑞公司装造，销售商品名为胆固清或立普妥（Lipitor）。它是一种他汀类药物，用于降低血液中的胆固醇。它还可稳定血液斑块和预防中风。类似于所有他汀类药物，阿托伐他汀通过抑制肝组织中，一种对胆固醇制造起关键作用的酵素-羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase）[9]，以减少体内制造胆固醇。但就目前市场上的阿托伐他汀药物来说，其生物利用度普遍偏低，拟将其制成口服新型给药系统，故处方前研究是前期的实验基础，是必不可少的一步，对后面工作的开展起到了奠定的作用。2.文献综述2.1概要阿托伐他汀于1985年由布鲁斯·罗斯-帕克-戴维斯华纳-兰伯特公司（Bruce Roth of Parke-Davis Warner-Lambert Company）首次合成（现为辉瑞公司/Pfizer），是制药历史上销售最好的药物。它自1996年被美国食品药品监督管理局批准以来，累计销售额超过1,250亿美元，并连续保持此销售冠军纪录达十年。通用阿托伐他汀，由沃森制药公司和兰伯西实验室制造，并于2011年11月30日开始于美国上市[2,3]。中文名称：阿托伐他汀，中文别名：阿伐他汀；阿托伐他汀酸；(3S，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基