达利珠单抗在t细胞白血病(淋巴瘤)病人上的安全性有效性和药动学(药效学).doc

摘要：白细胞介素-2受体α链（CD25）在人类T-细胞白血病1型病毒中过度表达。塞尼哌是一种人源化单克隆抗体,通过识别CD25来阻断白细胞介素-2（IL-2）。我们在34个有T细胞白血病淋巴瘤（ATL）的病人身上做了1期和2期临床实验。循环T细胞白血病淋巴瘤细胞中CD25的浸润在所有的剂量都能达到；但在淋巴结的浸润需要8MG/KG。每三周小于8mg/kg的达利珠的给药剂量是可以承受的。18位急性或淋巴瘤ATL中并无发现应答反应。然而，有6例应答反应在16位慢性或smoldering ATL病人中被观测到。塞尼哌的药动学和药效学特征说明高剂量的塞尼哌比低剂量的塞尼哌在治疗恶性淋巴瘤和自身免疫疾病（例如多发性硬化症）中更有效。因为高剂量的塞尼哌能够浸润IL-2受体α的血管外靶点。 介绍：窗体顶端 1、介绍：成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）是一种罕见的、侵略性淋巴增殖性疾病，由反转录病毒--人类T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)感染引起的。疾病发生在特定的地理区域包括日本西南部，加勒比海盆地，南美的东北部，非洲的撒哈拉以南地区，以及在美国东南部州非洲裔人口。在一般情况下，ATL与不良的预后相关联，并且有效的疗法是有限的（综述，请参阅Tsukasaki，等）。 ATL通常有四种临床亚型：急性，淋巴瘤，慢性和侵袭型。急性和淋巴瘤亚型表现出临床侵袭性，具有4至10个月的平均生存期，而慢性和郁积亚型更慢。一项集中于加勒比地区人口的研究报道说这两个亚型的平均生存期分别为17个月和34个月。 ATL表现为恶性的CD4+T细胞在外周血管，淋巴结的增加还有其他器官的浸润。ATL细胞过度表达CD25，为55kDa的IL-2Rα链。相反，除了亚群，正常T细胞通常都是CD25低表达的，使其成为潜在的靶标。在ATL的早期阶段，病毒税基因的表达通过诱导一些细胞因子-细胞因子受体自分泌生长刺激回路（包括IL-2/IL-2Ra）诱导T细胞增殖。抗-Tac是一种鼠单克隆抗体可以结合人体中的CD-25来阻断IL-2的结合，不仅阻止癌细胞的增殖，还被认为能减少细胞因子来产生抗体细胞因子依赖型毒性以导致细胞凋亡。人类ATL的MET-1异种移植小鼠模型的研究显示达克珠单抗，抗-tac的人源化形式抑制肿瘤生长和改善生存。 沃达迈和他的同事证明鼠抗-tac的临床抗肿瘤活性在治疗难性ATL中有九分之六有反应。作为非人源抗体，鼠抗-TAC的使用受到限制。鼠抗-tac是三个防止进一步的治疗的人抗小鼠抗体应答器（HAMA）致免疫来的。此外，鼠抗体的血清半衰期很短，只有大约40小时，限制了其实现对ATL细胞的长时间CD25饱和能力和与IL-2的阻断结合。1998年，抗-CD25抗体，达克珠单抗（Zenapax?，罗氏，纳特利，NJ）在市面可售。达珠单抗是使用重组DNA技术产生的人源化单克隆抗体，被批准用于接收器官移植的患者对急性同种异体移植排斥的预防。 本研究进行了一期和二期实验：用8mg/kg的达珠单抗给ATL的病人连续给药三周。这项研究基于的科学假设是ATL细胞的生存期取决于IL-2/IL-2受体自分泌生长循环，而且达珠单抗会阻断此循环。这项研究的目标是为了确定能浸润存在位于外周血管和淋巴结的ATL细胞表面的CD25靶点95%以上的达珠单抗的剂量，并能维持治疗周期的浸润浓度。额外的目标在于评估高剂量达珠单抗治疗的不利因素以及确定这种治疗方法对不同亚型的ATL的抗肿瘤活性。 2、方法： 2.1 试验设计和目的 一期研究中，ATL病人们以3+3的累积剂量给达珠单抗（Zenapax,Roche,Nutley,NJ）药。一期研究的目的包括：（1）确定阿朱单抗的浸润剂量带来的副反应以及剂量内的毒性，还有ATL病人的达珠单抗最大耐受剂量。（2）确定达珠单抗浸润存在位于外周血管和淋巴结的ATL细胞表面的CD25靶点95%以上并能够在治疗周期维持该浸润的剂量。（3）确定高剂量达珠单抗的药动学。 2.2 病人资格 病人被病理学确诊为ATL，并且对HTLV-1有血清抗体。每位病人至少要有5%的ATL细胞能与抗CD25起反应，通过荧光免疫检验法染色在石蜡部位，或是外周血管、淋巴结或在骨髓的流动血细胞计数，或者他们是血清IL-2α受体（sCD25）的浓度必须大于等于1000个单位/ml。所有ATL亚型都符合，并且病人都应有显著病症。病人年龄=10岁，预期寿命=2月，karnofsky表征分数60%，粒细胞数量=500/mm3以及血小板数量=25000/mm3。病人的血清肌酸酐应=2.9mg/dl，胆红素2.9mg/dl，SGOT和SGPT=正常最高量的五倍，能提供确切的许可。额外标准包括为期三周的细胞毒性化学疗法，人类对单株单抗抗体的存在，表征包括中枢神经系统，怀孕或哺乳和HIV阳性病人。 2.