早发冠心病病因的遗传学研究进展.doc

早发冠心病病因的遗传学研究进展 　　作者：张晓黎，陈忠，马根山　(东南大学附属中大医院心内科，江苏南京 210009) 　　[摘要] 目前从基因水平阐明冠心病尤其是早发冠心病的发病机制是医学研究的热点和难点。作者对近年来脂质代谢、半胱氨酸代谢、肾素.血管紧张素.醛固酮系统、血小板膜糖蛋白及纤维蛋白原基因、纤溶酶原激活物抑制剂、基质金属蛋白酶、内皮型一氧化氮合酶、E.选择素、血小板反应素等一些相关基因多态性与早发冠心病有关的研究作一综述。 　　[关键词] 冠心病;早发;病因;遗传学;基因 　　目前认为，冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)是一种由遗传和环境危险因素共同作用而发病的多基因遗传性疾病。早发CHD是指冠心病发生时男性55岁，女性65岁[1] ，是冠心病的一种特殊形式。研究早发CHD的遗传危险因素对于开展有针对性的人群预防，延缓或防止冠心病的发生发展具有重要的理论意义。近年来随着分子生物学的迅速发展及人类基因组计划的进行，从基因水平阐明CHD尤其是早发CHD发病机制成为医学研究的热点[2] 。下面就近年来与早发CHD有关的一些基因多态性研究作一综述。 　　1 脂质代谢相关基因与早发CHD 　　1.1 载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)基因apoE是一种多态性蛋白，它作为脂蛋白的配体和结构蛋白对血脂代谢起重要调节作用。apoE有3种复等位共显性基因Ε2、Ε3、Ε4构成常见的6种表型:3种纯合子(Ε2.2、Ε3.3、Ε4.4)，apoE的3种异构体的受体结合活性存在明显差异，从而可能对血脂水平和CHD的发生产生不同影响。彭澍等 [3] 研究证实CHD组apoEΕ4.3基因型和Ε4等位基因频率均高于对照组(P0.01);早发组Ε4等位基因频率较迟发组为高(P0.05)。陈忠等[4] 研究证实早发CHD子女Ε4.3基因型和Ε4等位基因频率明显高于非冠心病患者的子女(P0.05)，并影响血浆TC、LDL.C和HDL.C的水平。Nassar等[5] 研究发现apoEΕ4等位基因及启动子219G.T多态性与早发CHD有关，是年轻成年人发生急 性心肌梗死的很强的独立危险预测因子。Kumar等 [6] 研究证实，亚洲印度人apoE的Ε4等位基因是早发心肌梗死的独立危险因素。Viitanen等[7] 观察到apoE的Ε4等位基因及启动子219G.T的T等位基因出现的频率在早发CHD组高于正常对照组，这两个等位基因联合的频率在早发CHD家族的先证者及其亲属中均高于正常对照组，且它们都与口服糖耐量试验2h后较高的血糖水平相关，提示它们可能是通过胰岛素抵抗这一途径影响早发CHD的冠脉粥样硬化。这些研究结果显示，apoE的Ε4等位基因、启动子219G.T多态性与早发CHD相关。这些等位基因极有可能是早发CHD的遗传易感基因。 　　1.2 载脂蛋白A(apolipoprotein A，apoA)基因 apoA1是卵磷脂胆固醇酰基转移酶的主要激活因子，是胆固醇逆向转运过程中的关键组分。流行病学研究提示，HDL水平与冠心病呈负相关关系。apoA1是HDL的重要组成部分。降低的apoA1及HDL.C水平是冠心病独立危险因素，遗传学研究[8] 表明，apoA1基因多态性与血浆apoA1及HDL.C的水平密切相关。早发CHD患者最常见的脂蛋白异常是HDL的缺乏。Lilja等[9] 研究发现，apoA.Ⅱ基因(apoA2)和apoA.Ⅰ.C.Ⅲ.A.Ⅳ基因群(apoA1C3A4)与HDL减低的发病机制相关。Ikewaki等[10] 对1例51岁的家族性HDL缺乏患者研究发现，其apoA1第4外显子的5个GC重复片段中的1个GC缺失导致密码子移位，在剩余的178碱基处产生终止密码。患者为该突变的纯合子，经冠脉造影发现双支主要血管有广泛的阻塞性病变。其父及子女为此突变的杂合子，他们血浆HDL.C及apoA1水平均只有正常值的一半，证实存在基因剂量的影响。这些研究提示apoA基因多态性与HDL减低相关，可能通过影响HDL参与动脉粥样硬化，导致早发CHD。 　　1.3 载脂蛋白B(apolipoprotein B，apoB)基因家族性apoB100缺陷症[11] 是由于apoB基因第26外显子10708位G→A，使apoB3500位精氨酸被谷氨酰胺取代。该突变使apoB对LDL结合力显著下降，导致LDL由受体介导的代谢途径受阻，在血浆中大量堆积，是另一类诱发高胆固醇血症和早发CHD的主要因素。Kalina等12] 研究证实，apoB100缺陷症是早发CHD的独立危险因素。张少敏等[13] 研究发现，早发CHD患者中apoB基因3′端630、66