曲美他嗪的心肌保护机制及其在心血管疾病中的应用进展.doc

曲美他嗪的心肌保护机制及其在心血管疾病中的应用进展 　　作者：宋书田,安淑芬,周岊梧　　作者单位：河北医科大学附属沧州市中心医院心胸外科(宋书田、安淑芬、周岊梧);河北医科大学附属第二医院心外科(赵宏 　　【关键词】 曲美他嗪,心肌保护机制,心血管疾病 　　心肌缺血主要是一种代谢性事件[1]。近年来，随着心血管药理学研究的逐步深入，人们发现优化心脏能量代谢可减少心肌缺血的损伤程度。曲美他嗪(Trimetazidine，TMZ)是一种哌嗪类衍生物，该化合物是目前欧洲心脏学会专家组建议中惟一提到具有潜在的抗心绞痛的代谢药物，也是目前惟一经临床多中心研究证实有抗心绞痛作用的代谢药物。来自临床和实验室的报告表明，TMZ通过改变心肌细胞的有氧代谢途径，提高三磷酸腺苷(ATP)生成的效率和保护线粒体的结构和功能，直接在细胞水平发挥保护作用，提高心肌细胞对缺氧的耐受性，而不影响血流动力学，无显著的负性肌力和血管扩张作用[2]。目前在心血管疾病尤其在缺血性心脏病领域应用广泛，是一种临床有效的抗心肌缺血的药物，现就TMZ的心肌保护机制和临床应用进展综述如下。 　　1 心肌保护机制 　　1.1 对心肌细胞能量代谢调节 　　心脏利用能量的形式是ATP，但心肌储存ATP很少，必须及时合成。ATP来源于心脏对多种供能物质的代谢，它们主要包括食物中的脂肪酸和糖类，还包括体内代谢产物如乳酸、丙酮酸及酮体。一般情况下，心肌活动所需能量的60%～90%来自游离脂肪酸[3]，长链脂肪酸是游离脂肪酸供能的主要成分，长链脂肪酸进入心肌细胞内是一个复杂的过程，在多种酶的参与下，长链脂肪酸进入线粒体内发生氧化产生CoA，CoA进入三羧酸循环最终生成ATP供心肌舒缩。另外10%～40%的能量由碳水化合物(葡萄糖、乳酸、酮体)代谢提供[3]，心肌细胞摄取葡萄糖后通过糖酵解生成丙酮酸，摄取的乳酸在乳酸脱氢酶的作用下生成丙酮酸，最后在丙酮酸脱氢酶(PDH)的作用下生成乙酰CoA，再通过三羧酸循环产生ATP。而脂肪酸在生成乙酰CoA的过程中，通过NADH氧化呼吸链和琥珀酸氧化呼吸链氧化，它们的产能/耗氧比(P/O比值)分别是3和2，但是葡萄糖在生成乙酰CoA的过程中，2次均通过NADH呼吸链氧化。试验表明，心肌细胞在正常供氧情况下，游离脂肪酸供能时磷氧比值(P/O)为2.85;而利用葡萄糖供能则为3.15[4]。由此可见，在消耗等量氧气的情况下，脂肪酸代谢途径比葡萄糖途径产生较少的ATP。 　　在正常情况下，葡萄糖和游离脂肪酸代谢通路保持平衡。当一部分心肌缺氧时(如缺血时)，脂肪酸和糖的代谢紊乱，未经氧化的游离脂肪酸产物在局部聚集导致缺血性损害。缺血一段时间后，全部氧化代谢的底物变成脂肪酸，导致无用脂肪酸和CoA的聚集，这样反过来抑制碳水化合物氧化。脂肪酸的聚集导致ATP生成减少、收缩力降低、细胞膜损害。碳水化合物氧化的抑制导致心肌收缩功能减弱及细胞酸中毒。TMZ通过抑制长链3酮酰基辅酶A硫解酶(3KAT)，抑制了长链脂肪酸氧化，进而通过增加活化的PDH刺激葡萄糖氧化增加，此过程并不影响三羧酸循环和氧化磷酸化。通过抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧，产生更多的ATP，增加心脏的收缩功能。TMZ还能改善缺血、缺氧时葡萄糖酵解与葡萄糖氧化失耦联，使细胞内的H+浓度降低，Na+、Ca2+聚集减少，抑制氧自由基的生成，同时有效的控制游离脂肪酸或葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，维持ATP的产生，从而维持细胞的基本功能[5]。 　　1.2 对线粒体的保护作用 　　在心脏，线粒体的主要功能是合成ATP并维持Ca2+平衡，这两个过程有赖于线粒体膜内的电子转运所产生的H+电化学梯度，在有氧的生理条件下，线粒体内Ca2+浓度增加便能刺激三羧循环和NADH的氧化还原，产生ATP。而在心肌缺血缺氧条件下，有氧氧化受抑制，ATP产生不足，Na+K+ATP酶活性受抑制，细胞内Na+增多，无氧酵解增强，乳酸堆积，造成H+蓄积，细胞内酸中毒，Na+H+交换被激活，也使细胞内Na+增多，进而激活Na+Ca2+泵，造成钙超载，线粒体内Ca2+聚积可引起膜通透性改变，导致线粒体肿胀，造成细胞不可逆的损伤。当再灌注时，大量氧供虽能使线粒体呼吸链功能有所恢复，但也可引起大量氧自由基产生和细胞内Ca2+聚积，钙超载可激活磷脂酶，进一步加重膜损伤。动物实验[6]证明:TMZ能减轻线粒体内钙聚积，保护线粒体氧化功能，抑制Ca2+引起的线粒体肿胀;TMZ可通过提高自由基清除酶活力，抑制氧自由基对细胞膜脂质过氧化反应，稳定膜的结构，减少细胞内酶的漏出，发挥对心肌缺血的保护作用。 　　2 临床应用