【2017年整理】缩合剂概述.doc

缩合剂概述 目前，已报导的多肽缩合剂很多，但影响较大，应用较为广泛的缩合剂从分子结构角度主要分为碳二亚胺类型、磷正离子类型和脲正离子类型。 1. 碳二亚胺型缩合剂 HYPERLINK /html/product/DCC.htm \t _blank N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)是于1955年开发出来的第一个碳二亚胺型缩合剂，至今 HYPERLINK /html/product/DCC.htm \t _blank DCC仍是多肽合成中最常用的缩合剂之一。但反应生成的N,N-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，有时会混在产物中而很难除尽。为此人们在 HYPERLINK /html/product/DCC.htm \t _blank DCC的结构上进行了改进，发展了一些生成水溶性反应副产物的碳二亚胺，如 HYPERLINK /html/product/DIC.htm \t _blank DIC， HYPERLINK /html/product/EDC.htm \t _blank EDC和BDDC等。通过将碳二亚胺固载在高聚物上得到的缩合剂使反应的后处理更为简单，例如树脂固载的EDC(P-EDC). 这类缩合剂由于价格相对较便宜，因而特别适用于多肽的大规模制备。但在进行片段缩合时，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常与 HYPERLINK /html/product/HOSu.htm \t _blank HOSu， HYPERLINK /html/product/hobt.htm \t _blank HOBt， HYPERLINK /html/product/HOAT.htm \t _blank HOAt，或 HYPERLINK /html/product/HOOBt.htm \t _blank HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。在这些添加剂中以 HYPERLINK /html/product/hobt.htm \t _blank HOBt应用最广。 HYPERLINK /html/product/DCC.htm \t _blank DCC- HYPERLINK /html/product/hobt.htm \t _blank HOBt复合缩合剂已成为目前应用最广的缩合方法之一。 Mechanism of HYPERLINK /html/product/DCC.htm \t _blank DCC-mediated coupling in the presence of HYPERLINK /html/product/hobt.htm \t _blank HOBt 2. 磷正离子型缩合剂 采用酰基磷正离子作为活泼中间体用于形成酰胺键是Kenner于1969年首先提出并将这种方法用于多肽的合成，发展出一些能产生此中间体的试剂，如Bate试剂等。这些试剂都因性能较差，产物消旋较大，或操作较复杂而未被广泛使用。直到1975年Castro设计并合成另一个基于 HYPERLINK /html/product/hobt.htm \t _blank HOBt的磷正离子型缩合剂 HYPERLINK /html/product/bop.htm \t _blank BOP，这类缩合剂才得到人们的重视，并广泛用于多肽的固相法和液相法合成中。但 HYPERLINK /html/product/bop.htm \t _blank BOP在多肽合成中生成的副产物六甲基磷酰胺具致癌毒性，为此后来又发展了副产物毒性低，反应活性相对更高的缩合剂 HYPERLINK /html/product/PyBOP.htm \t _blank PyBOP，并已实现商品化。 这类缩合剂参与多肽合成反应的机理主要是在碱性条件下羧基负离子进攻缩合剂生成的酰氧基磷正离子，继而此活泼中间体受苯并三唑氧基负离子进攻生成羧基组份的苯并三唑酯，此活化酯再与氨基组份反应得到目标产物。酰氧基磷正离子和生成的少量酸酐也可能直接与氨基组份反应得到相应的肽。 Mechanism of HOBt-based phosphonium salt mediated coupling 尽管这些基于 HYPERLINK /html/product/hobt.htm \t _blank HOBt的磷正离子型缩合剂在含普通氨基酸的多肽的合成中表现出优异的性能，但在有空间位阻的多肽合成中结果却不令人满意 ，产物的收率低并伴有较大程度的消旋。而后来发展起来的基于 HYPERLINK /html/product/HOAT.htm \t _blank HOAt的磷正离子和-卤代的磷正离子型缩合剂满足了这一要求，例如 HYPERLINK /html/pr