4.3手性药物的产品质量指标-中山市科技局.doc

中山市引进创新科研团队申报书 中山市引进创新科研团队开展项目可行性报告 手性技术与手性药物创新团队项 目 名 称：新型手性技术的开发及其在手性药物开发中的应用 承 担 单 位：中山奕安泰医药科技有限公司 部 门： 编制日期：201年 月 4 日1. 立项依据 1.1 项目的目的和意义 1.1.1 关于“手性” 手性(chirality)是三维物体的基本特性，手性又称不对称性(asymmetry)，术语手性是参照人的左右手不能相互重叠而来，正如我们的左手右手一样，手性分子(chiral molecules)的立体构型即为对映体结构，含有手性分子结构的物体，该物体就称为手性物体，其中有的是含有一对对映体结构的，有的是只含有单一对映体结构的。 1.1.2 手性药物作为生命活动重要基础的生物大分子如蛋白质、多糖、核酸、酶、糖和生物碱等均为手性分子，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。具有上述手性属性的药物称为“手性药物”，目前全球临床上常用的1850余种药物中，62%具有手性属性的手性药物 1.1.3 手性药物的作用 手性化合物在生命过程中起着重要的作用，然而，它的两个对映体的生物活性往往不尽相同，有时甚至截然相反。而关于手性药物的作用问题，有一个著名的例子，在20世纪50年代，药物反应停(thalidomide)有很好的抑制妊娠呕吐的药物作用，被广泛使用于临床，但该药物在欧洲临床使用多年后引起许多胎儿畸形，随后的研究证明，反应停是一种手性药物，其右旋体具有抑制妊娠呕吐的治疗作用，而其左旋体不但没有这种治疗作用、反而会导致胎儿畸形。因此，如果将反应停的左旋体去除只留下其右旋体，那么将一种（抑制妊娠呕吐）疗效好、不良反应轻的好药物。 1.1.4 手性技术及手性技术运用于药物的重大意义 利用化合物的这种手性属性，通过拆分技术去除不需要的那只“手”即手性拆分，或用直接合成所需要的“手”即手性合成，这种将手性拆分或直接合成的手段，就是“手性技术”，又称“不对称技术”，比如利用手性拆分或手性合成的手性技术，获得单一的右旋体或左旋体，就可能得到药效好、副作用小的药物。 据统计，目前全球临床上常用的1850余种药物中，有1045种是具有手性属性的手性药物，比例高达62%，其中绝大多数是含有一对对映体结构的药物。因此，利用手性技术进行拆分或合成，获得单一的药物，大有可为，现实意义十分巨大。 2009年全球销售额前10位的畅销药物中，就有个是手性药物（包括阿托伐他汀钙、氯吡格雷、埃索美拉唑、氟康唑/沙美特罗），这个药物2009年的销售额合计高达00多亿美元，而整个手性药物的全球市场规模已经超过2000亿美元。 在制药工业领域，手性药物已成为世界各国制药公司近年来追求利润的新目标，成为了药物开发的趋势和新热点，利用“手性”的原理与技术开发新药，已经成为国际医药界的新方向之一。欧美、日本等发达国家已把研发手性活性物质作为发展医药的战略目标。 研发一个创制新药需要10亿美元和10年时间相比，开发手性药物风险小、周期短、耗资少、成果大，本世纪以来许多国家和制药企业投入了巨资研发手性药物，从而一系列从消旋药物研发出来的手性药物不断问世，随着手性技术的不断改进，单一对映体手性药物已在治疗心血管病、肿瘤、神经系统疾病等方面得到广泛应用。 曾有知名专家预言：“21世纪，将是手性药物发展的世纪”。 然而，手性技术是一门有深度和高难度的技术，也是是制药行业的难点技术，如何制备高光学纯的单一异构体手性药物，日渐成为当前药物研发的关键。正因为手性有关的科学问题越来越成为一门重要的交叉科学，2001年诺贝尔化学奖授予了美国科学家威廉·诺尔斯、日本科学家野依良治（野依良治教授，也是本科技创新团队的主要成员兼技术顾问）和美国科学家巴里·夏普雷斯，以表彰他们在不对称合成方面所取得的成绩，三位化学奖获得者的发现则为合成具有新特性的分子和物质开创了一个全新的研究领域。现在，像抗生素、消炎药和心脏病药物等不少药物，都是应用了他们的研究成果研究和制造的。 上世纪九十年代以来，特别是到本世纪初，手性科学的发展非常迅猛，全球每年分别在欧洲和美国各召开一次Chiral Europe和Chiral USA国际手性专题研讨会。英国政府已将手性技术作为决定投资的重要技术领域之一，英国贸易与工业部（DTI）就已把手性技术作为英国精细化学公司全面支持的一部分。 我国有关部门，都曾列项支持手性药物的不对称合成与拆分技术的攻关国家自然科学基金委员会近几年来一直优先资助手性科学技术的研究。 1.2 国内外手性技术发展情况 1.2.1 国外手性技术发展情况－领先的手性技术引领高端药物市场 1.2.1.1 发展概述 不对称合成反应的研究和发展，可分为以下四个阶段： (1) 手