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结构基因组学及其研究现状和展望 摘 要:大规模的全基因组测序计划正产生越来越多的序列信息，而理解这些信息的关键是 理解基因产物——蛋白质的功能。在后基因组时代，蛋白质的三维结构解析是解释生命密码 的重要部分。随着自动控制和基因组数据库的日益完善,结构生物学也进入了新的发展时代。 现在,结构基因组研究迅速兴起并快速开展起来,它将大大加速蛋白的结构解析过程及与其紧 密相关的蛋白功能的研究进程。结构基因组的研究将会带动生物科学各个领域及医药、农业、 酶工程等许多方面的新发展。 关键词:基因组 结构基因组学 蛋白质工厂 生产线 测定结构 一．结构基因组学的起源： 结构生物学以研究生物大分子的空间结构及其运动为基础来阐明其生物学功能，在生物学 领域中占有重要地位，为揭示个体发育，生长，衰老，和死亡机理，神经活动和脑功能表现 机理，细胞增值，分化和调亡机理以及几乎一切的生命科学问题提供必要的科学基础。近年 的主要研究对象是蛋白质，包括受体蛋白，酶，通道以及与基因调控密接相关的核酸结合蛋 白等的结构与功能的研究，还瞄准那些与功能密切相关的复合物的结构如酶和底物，酶与抑 止剂，作用原与受体，DNA与其结合蛋白等。传统的结构生物学研究往往起始于生物化学 对某个蛋白质的生物学功能有一定的了解，感觉到这个蛋白的重要性，需要进一步从结构和 功能的关系上去理解蛋白质的功能调控机制，或者要从三维结构上去揭示其新的功能，这时 生物化学家才把这个蛋白交给结构生物学家去解析它的精细结构。在后基因组时代，这种“作 坊”时的结构生物学研究已经远远不能适应生物学的大发展和医学对生物学的迫切要求，它 就笔削跨入到另一个更高的层次――工业化研究，既蛋白质结构工厂，这就是必威体育精装版的结构基 因组学。 二．结构基因组学的概念 结构基因组学(structural genomics)是基因组学的一个重要组成部分和研究领域,它是一门 通过基因作图、核苷酸序列分析确定基因组成、基因定位的科学。染色体不能直接用来测序, 必须将基因组这一巨大的研究对象进行分解,使之成为较易操作的小的结构区域,这个过程就 是基因作图;根据使用的标志和手段不同,作图有4种类型,即构建生物体基因组高分辨率的遗 传图、物理图谱、序列图以及转录图谱。 三．结构基因组学的目标： （1）．测定一些经过认真选择可能代表所有的折叠类型的蛋白。这样的工作量会大大减小， 并且其他蛋白质的结构可以通过计算机技术模建出来。这对分析蛋白质结构特征在系统发生 上的分布是有价值的，但是由于当前的模建技术还不能提供精确的原子结构信息，一些细微 的差别无法确定，而这些微小的差别也许对蛋白质的功能有重要影响，所以这个目标正收到 挑战。 （2）．测定相当数量的蛋白质结构，这些蛋白质结构来自几种模式生物的蛋白质表达谱或与 疾病相关的蛋白质表达谱。这种方式能提供更精确的结构信息，为阐明生物大分子的结构与 功能提供更详实的资料。尤其是，从与疾病相关的蛋白表达谱去测定蛋白质结构，可以为疾 病机制的阐明和疾病治疗提供重要信心。 四，结构基因组学的研究现状 结构基因组的研究使结构实验室转向结构工厂。巨大的结构工厂将以一种前所未有的规模, 将线性的基因组数据转化为最终的蛋白结构。 与传统的结构解析方法相比,结构基因组研究中的生产线更添了自动化操作,使整个过程得 以快速完成,这也使得大规模解析蛋白质结构得以实现。首先是基因组计划的圆满完成、 cDNA 文库的日趋完善等为结构基因组研究提供了的较好的基础,而与表达、纯化及结构测 定相关的技术的发展与设备的改进也为这一过程自动化提供了良好的条件。此过程中的重要 步骤,蛋白的结构测定技术———Ｘ光衍射和核磁共振光谱法(ＮＭＲ)近年来也有了很多新 的改进,出现了很多新的功能完善的仪器。这也为生产线的顺利完成提供了保障。 利用自动化蛋白质结构生产线解析蛋白质结构是很简单快捷的,比如结晶过程的复杂步骤 也可转入计算机控制的轨道,通过改变含有蛋白质溶液的成千上万个孔的微环境完成。然而 此生产线中仍存在许多问题[2],比如:许多蛋白质在培养物中可能不能表达,或不能正确折叠, 或聚集成块从溶液中析出。膜结合蛋白尤其麻烦,因为它们在水溶液中不能正确折叠。有时 一些可溶性蛋白也很难结晶。但总体来说,结构基因组学的巨大优点现在已经很明显,前两年 中,已有约70种蛋白用ＤＮＡ序列数据作为起始信息获得了结构。世界结构基因组学中心正 在全世界范围内推进整个生产线自动化方面的发展。 五．结构基因组学面临的挑战 （1）研究基础设施为先。蛋白质结构分析包含一系列复杂、困难的步骤。测定一个中等 的蛋白质的结构要从相应的基因序列的简单知识开始，一般要花数周到几个月的时间。这种 工作必须