第二十一章中药制剂的稳定性.ppt

第二十一章 中药制剂的稳定性 第一节 概述 第二节 影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法 第三节 中药固体制剂的稳定性 第四节 中药制剂的稳定性考察方法 第五节 包装材料对制剂稳定性的影响 第一节 概述 二、中药制剂稳定性研究的范畴 化学稳定性变化－－水解、氧化等化学降解反应，使药物的含量（或效价）降低、色泽产生变化等 物理学稳定性变化－－混悬液中药物粒子的粗化、沉淀和结块，乳剂的分层和破裂，使芳香水剂中的挥发性成分挥发、逸散，使浸提制剂产生浑浊、沉淀 生物学稳定性－－受微生物的污染，导致的腐败、变质 三、中药制剂稳定性研究的现状 从液体制剂开始，多为单方制剂 1981年，化学动力学评价白头翁的稳定性 1985年，《新药审批办法》，规定材料之一 近20年，影响因素，有效期，包括液体制剂和固体制剂 中药复方制剂：制剂工艺过程 2007年6月18号《药品注册管理办法》，17号资料，药物稳定性研究的实验资料与文献资料 药物稳定性的化学动力学基础（P451）——反应速度和反应级数 反应速度（reaction rate）用单位时间内药物浓度的变化表示。差别很大 dC/dt为降解速度； k—反应速度常数； C—反应物的浓度； n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推 反应级数 反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速率影响的大小 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理 化学动力学基本概念 零级反应：n = 0 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理 反应级数的测定 药物降解的反应级数须通过实验来测定。常用的方法是图解法，即根据不同级数的反应所特有的线性关系，利用实验测得的药物浓度和时间数据作图来确定药物反应级数的方法。 制剂中的药物，反应速度通常比较缓慢。因此须在较高的温度下进行恒温加速试验，每隔一定时间取样，测定反应物（或生成物）的浓度然后作图解析 。 例：后马托品水溶液内含0.226 mol·L-1HCl，90℃下水解，得出试验数据如下，见表： 第二节 影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法 化学降解途径----水解 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速 如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用 乙酰水杨酸 芳香酯类，易受专属酸、碱催化水解，其水溶液在不同pH下的缓冲液中降解为伪一级反应。 （二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺 氯霉素在水中发生酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸 青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类也易属于此类水解 化学降解途径----氧化 氧化也是药物变质主要途径 药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程 药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品 维生素Ｃ 维生素A 影响药物稳定性的因素 处方因素 pH 溶剂 离子强度 赋形剂 附加剂 外界因素 温度 制剂工艺 水分空气 光线 金属离子 包装材料 pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] k0—参与反应的水分子的催化速度常数； kH+，kOH-—H+和OH-离子的催化速度常数 pH很低时，主要是酸催化：lgk = lgkH+ ?pH pH较高时，主要是碱催化： lgk = lgkOH- + lgKw + pH pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题 计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60℃）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值 在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差 也可以简单加速试验，留样观察比较 pH调节原则 pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常