3.药物杂质检查新.ppt.ppt

第三章 药物杂质检查 Drug purity and its control 定义: 杂质是药物中存在的无治疗作用, 影响药物稳定性和疗效, 或者对人体有害的物质. ChP将任何影响药品纯度的物质均称为杂质 第一节 药物的杂质与限量 一 药物纯度(Purities of drugs) 杂质存在将影响药物纯度, 杂质检查也叫纯度检查, 目的是保证用药安全, 有效. 四十年代生产的盐酸哌替啶(度冷丁)只有一种结构是有效的, 而产品中混有二种无效的异构体, 直到1970年用GC才将三种异构体分开. 早期使用的反应停是dl, 造成很多胎儿畸形, 后来通过对其不同异构体的代谢产物实验发现, R体具有安全的镇静作用, 而S体的代谢产物具有胎毒性和致畸作用. 人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，随着分离检测技术的进步，能进一步发现药物中存在的新杂质，从而加强对生产工艺过程的控制，不断提高药物的纯度。 例如在1848年发现阿片中的盐酸罂粟碱，1981年采用合成法进行生产. ChP1985采用目视比色法检查盐酸罂粟碱中的吗啡，后来对合成的盐酸罂粟碱中的杂质进行研究，采用TLC和IR进行分析，发现还含有一个未知的碱性物质，ChP1990将检查吗啡改为检查有关物质，检查方法为TLC；ChP2010将检查方法又改为HPLC，进一步提高了检测的专属性和灵敏度 二 杂质来源 来源: 生产中引入: 中间体, 付产物, 原料, 残留溶剂 无效, 低效晶型, 旋光异构体 储存中引入: 分解, 水解, 降解, 氧化等 三、药物杂质的分类 种类: 按来源: 一般和特殊杂质 按性质: 信号杂质, 有害杂质和无(低)效杂质 按结构: 无机, 有机, 残留溶剂. 特殊杂质是在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，常称为有关物质(Related Substances /Compounds) 检查方法: ﹙1﹚供试品和杂质对照品在相同条件下处理并比较;﹙2﹚一定条件下于供试品中加入试剂,观察有无正反应发生, 即由反应灵敏度控制限量 ; (3)测定杂质的绝对含量，如测定吸收度、pH值等. C×V ×100% S 由标准对照液的浓度和体积(C,V)控制限量 第二节 杂质的检查方法 因为药物中存在的杂质量很少，所以要选择一个灵敏度高，专属性强的方法，使药物对其所含微量杂质的检测不产生干扰 。 一、杂质的研究规范 （一）有机杂质在药品质量标准中的名称 1．以杂质的化学名称作为项目名称 当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以该化合物的化学名称作为质量标准中的项目名称；阿司匹林中的游离水杨酸。如果杂质的化学名太长，又无通用的简称，可选用相宜的简称或习称作为项目名称，并在质量标准起草说明中写明该已知杂质的结构式；如肾上腺素中的“酮体”。如果杂质亦无相应的简称或习称，则可使用“杂质A”、“杂质B”或“杂质Ⅰ”、“杂质Ⅱ”等作为特定检查的项目名称。 2．以某类杂质的总称作为项目名称: 当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时，则以这类物质的总称作为项目名称。如 “其他生物碱”，“还原糖”和“总糖”，“聚合物”， “有关物质”。 3．以检测方法作为项目名称: 当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时，可用“杂质吸光度”、“溶液透光率”、“易炭化物”等，以检查方法相应的名称作为项目名称。 （二）杂质检查项目的确定 杂质检查项目的确定要有针对性。应包括药物在质量研究和稳定性考察中检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。应根据其起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。除降解产物和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。单一对映体药物，其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目。 （三）杂质限度的确定 杂质限量的