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脆性X综合征研究进展 作者：张宁，赵文清,郭文潮,陈伟华,李小玲,刘建辉 作者单位：050000 石家庄，河北医科大学第二医院心内科(张宁)； 050051 石家庄，河北省人民医院神经科(赵文清、郭文潮、陈伟华、李小玲、刘建辉) 【关键词】 脆性X综合征 研究进展 　　脆性X综合征(fragile X syndrome，FXS)是一种导致智力低下、发病率仅次于唐氏综合征的X连锁遗传病，国外报道FXS在西方男性群体中的发生率为1/1 250，女性为1/2 500。该综合征在所有智力发育不全的患者中的比例，西方人群为2.6%～8.7%［1～3］。本文就有关研究综述如下。 　　1 FXS的分子学基础 　　本综合征由Lubs于1969年最先报告，1977年，Sutherland［4］根据细丝部位易断裂而造成远端随体样结构的丢失，而称此细丝部位为脆性部位，此X染色体即被称为脆性X染色体，并用G显带方法证实该脆性部位只在Xq27或Xq28。1985年，Mulligan等［5］将其准确定位于Xq27.3带。1991年Verkerk等［6］首次应用酵母人工染色体技术，在Xq27.3 处成功克隆出家族性智力低下基因FMR1(fragile X mental retardation 1)，研究证明该基因与FXS有密切相关。现已知道FMR1基因有17个外显子，长度38 kb，表达产物为一种RNA结合蛋白，RNA结合蛋白对转录体的剪切、RNA转运、mRNA稳定性及翻译水平有重要调节作用。患者FMR1基因的5’端非翻译区有遗传不稳定的CGG三核苷酸重复序列的扩增，有邻近的CpG岛的异常甲基化，几乎所有患者FMR1的mRNA及其蛋白产物不表达或低表达。产生全突变的FMR1在卵母细胞内尚未发生甲基化，而在体细胞是甲基化的。因此，FMR1异常甲基化和失活发生在受精之后的早期胚胎［7］。正常人群FMR1基因中(CGG)n存在多态性，重复序列为6～46个拷贝［8］,而突变为该序列的高度重复。根据CGG扩增程度可把其突变分为以下3种类型：(1)前突变。见于正常男、女传递者，CGG重复52～200拷贝，无CpG岛甲基化，各种体细胞中基因改变一致。(2)全突变。见于男、女患者和部分女性携带者，CGG重复高于200拷贝，CpG岛完全 甲基化或高度甲基化，存在广泛的体细胞异质性。(3)嵌合型。属于一种中间类型，约占基因突变类型的15%，具有前突变的基因型以及较低程度的CpG岛甲基化和体细胞不稳定性。CGG重复序列不同程度的扩增可引起邻近CpG岛内不同程度甲基化，而CpG岛的过度甲基化可能抑制FMR1基因的正常转录、表达从而出现临床症状。FXS是CGG重复过度增加和相邻区异常甲基化的结果［9］。 　　近几年来越来越多的家系调查发现，FXS的遗传方式非常复杂，具有与一般遗传性疾病完全不同的特殊的遗传规律，很难用孟德尔规律来说明。临床以智力低下、巨睾症、特殊面容、语言行为障碍为特征。主要为男性发病、女性携带者可有异常表型。 　　2 FXS的临床表现 　　不同年龄和性别的FXS患者临床表现不同，而且同一症状的程度也可不同，主要包括中度到重度的智力发育不全、大睾丸，常伴有大耳、单耳轮、下颌前突、腭弓高、淡蓝色巩 膜、语言障碍、癫痫等［9］。 　　2.1 特殊面容 　　包括脸长、前额突出、耳廓大、腭弓高、嘴大唇厚等。 　　2.2 大生殖器 　　巨睾，多数在青春期发生，睾丸体积大于正常同龄人的最高值即可称巨睾。正常成年人平均睾丸体积为1.8 cm3，大于2.5 cm3者为巨睾。 　　2.3 智力低下 　　男性患者中度以上智力低下者占80%以上，女性患者多表现为轻度智力障碍、学习困难，尤其计算能力差。青春期前的患者多为轻度智力低下，研究提示随年龄增长，智力水平下降，年龄较大者多为中～重度智力低下。另外抽象思维有明显缺陷。有的女性携 带者可有轻度智力低下，一般认为是由于女性携带者的2条X染色体中，正常X染色体随机失活，异常X染色体具有活性的结果［9］。 　　2.4 癫痫发作 　　X染色体长臂上有基因突变时，约20％有癫痫发作。家系调查中统计癫痫发生率为33.3%。睡眠期易出现发作和EEG异常，其特点与中央—颞棘波型良性儿童癫痫相似，癫痫发作类型以强直阵挛性发作多见，其次为复杂部分性发作，发作一般不频繁，多发生在儿童或青少年期，成年后症状消失。EEG常见为一侧或两侧颞叶的中、高波幅棘波，睡眠状态下多见，临床无癫痫发作的患者也可见此EEG异常［2，10］。 　　2.5 语言障碍 　　为本综合征常见的特征。Lubs等［11］提出X染色体上有一个或几个与语言功能相关的基因。因此，X染色体异常可导致发音缺陷及言语障碍。常表现为会话和言语表达能力的发育严重迟缓，学语年