脑缺血基质金属蛋白酶9与血脑屏障损伤的研究进展.doc

脑缺血——基质金属蛋白酶-9与血脑屏障损伤的研究进展 唐坤裕 昆明医科大学第二附属医院，云南昆明，650000 摘 要：血脑屏障损伤是脑缺血的重要表现，而血脑屏障损伤又将进一步加重脑水肿和脑损伤，形成脑缺血损伤的恶性循环。基质金属蛋白酶-9作为体内最重要的细胞外基质降解酶，与脑缺血中血脑屏障的破坏关系最为密切。明确脑缺血时基质金属蛋白酶-9与血脑屏障损伤的内在联系，对于分析脑缺血病理过程及缺血后治疗起着重要作用。 关键词：脑缺血；基质金属蛋白酶-9；血脑屏障 中图分类号：R743 文献标识码：A Tang Kunyu （Dept. of Neurology The 2nd Affiliated Hospital of Kunming Medical University Kunming Yunnan 650101 China） Abstract: Keywords: 1. 引言 脑卒中是当前严重威胁人类健康的主要疾病之一，其中急性缺血性脑卒中是最常见类型，占全部脑卒中的60%-80%[1]。目前血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）损伤被认为是引起脑缺血继发水肿、出血等并发症的重要原因[22]，而基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）作为细胞外基质的重要调节蛋白酶，其激活被认为是脑缺血BBB损伤的直接原因[2]。本文通过阐述MMP-9与BBB之间关系，揭示脑缺血发生发展过程中的某些损伤机制，并对其进行有效干预手段达到卒中预防及治疗的目的。 2. 基质金属蛋白酶家族 基质金属蛋白酶是一组含Zn2+的Ca2+依赖的蛋白质水解内肽酶家族，能够降解绝大多数的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分，及处理其他MMPs前体（pro-MMPs）和大量生物活性分子[2,3]。根据MMPs的结构和底物的特异性分为6类[4]：①胶原酶；②明胶酶；③基质水解酶；④基质溶解素；⑤膜型MMPs；⑥其它MMPs。MMPs参与组织结构的维持，在机体ECM的更新与降解、损伤修复、血管再生、肿瘤发生发展、炎症反应等过程中发挥着重要作用。 生理条件下，MMPs主要以无活性的酶原（pro-MMPs）形式存在,体内不表达或低表达[5]。脑缺血及再灌注可诱导MMPs的表达，脑梗死患者发病时急性期MMPs水平明显升高，可以降解细胞外基质造成血管通透性增加、血脑屏障开放，致血管源性脑水肿，同时活化的炎细胞通过破坏了的血脑屏障渗出至脑组织内，并释放许多细胞因子，加重脑组织的缺氧性脑损伤[6]。其中MMP-9与血脑屏障损伤关系最为密切[20]。 3. 基质金属蛋白酶-9的结构与活性调节 明胶酶包括明胶酶A（MMP-2）和明胶酶B（MMP-9）。MMP-9主要由血管内皮细胞、星形胶质细胞、海马神经元和小胶质细胞等细胞分泌[21]。其分子结构为其他MMPs相同，从N 端至C端依次为信号肽、前肽、催化区。MMP-9的催化区还含3个重复的Ⅱ型纤维连接蛋白，作用于明胶和胶原而发挥其催化作用。 转录水平调节作为MMP-9的活性调节重要途径，主要通过前列素E2-环腺苷酸依赖途径进行DNA转录，激素、生长因子和炎性细胞活素均可引起DNA转录的激活[3]。半胱氨酸作为MMP-9的活性调节的重要基团。在pro-MMP-9中，半胱氨酸与锌结合，以阻碍锌与活性中心的结合，维持酶原的状态；当各种因素使半胱氨酸基团发生改变，锌与活性中心结合，MMP-9则被激活。此外，MMP-9在体内存在多种内源性抑制物（tissue inhibitors to the metalloproteinases，TIMPs），TIMP与MMP-9形成复合物，抑制MMP-9的功能[7]。 4. MMP-9造成血脑屏障损伤的机制与作用 4.1 血脑屏障的结构与功能 血脑屏障是存在于中枢神经系统与外周血液循环之间的动态调节界面[8]。BBB主要由以下结构组成：①无窗孔的脑微血管内皮细胞及其细胞间的紧密连接形成BBB的第一道隔膜，是形成屏障作用的主要结构基础。②连续的血管基底膜包绕周细胞和内皮细胞，构成BBB的第二道隔膜，是维持BBB完整性的重要结构基础，其主要由IV 型胶原、层连蛋白、纤维连接蛋白以及一些糖蛋白等组成。③周细胞间断地贴附于内皮细胞外表面，主要位于微血管分支处。④星形胶质细胞的终足形成鞘紧密包绕血管壁，覆盖毛细血管表面积的85%。 血脑屏障在生理情况下控制进入神经组织内的物质，使神经组织减少甚至不受循环血液中有害物质的损害，并选择性地将脑内某些有害或过剩物质泵出脑外，从而保证中枢神经系统内环境的稳定平衡，维持中枢神经系统的正常功能[23]。 4.2 脑缺血中MMP-9的作用部位与表达部位 脑缺血时，MMP-9主要表达于