膜技术在生物制药应用.docx

膜分离技术在医药及中间体分离提纯工艺中的应用 2010年04月28日14:44 生意社生意社04月28日讯 ? ? 在制药产品的成本构成中，分离、纯化和浓缩部分占相当高的比例，应用现代分离、纯化和浓缩工艺是提高制药工业经济效益或减少投资的重要途径。膜分离过程通常在常温下操作因而没有相变、能耗低，特别适用于处理制药工业的热敏性物质。选择适当的膜分离过程，可替代鼓式真空过滤、板框压滤、袋式过滤、离心分离、静电除尘、絮凝、沉淀、离子交换、溶媒抽提、吸附/再生、蒸发、结晶等多种传统的分离与过滤方法。因此，制药工业正在越来越多地使用膜分离技术，不同的膜过程在制药生产中有不同的应用（见表1）。本文将从生物发酵制药、中药生产和现代生物制药三个方面阐述膜分离技术在制药工业中的应用情况。?表1 制药生产中的膜分离过程过程膜类型膜孔径推动力传递机理主要应用微滤(MF)多孔膜≥0.1μm压力差?筛分无菌过滤、细胞收集、去除细菌和病毒?~1bar超滤(UF)非对称膜10~100nm压力差筛分去除菌丝、病毒、热原；大分子溶液的分离、浓缩、纯化和回收，比如蛋白质、酶和多肽等。1~10bar纳滤(NF)非对称膜或复合膜1~10nm压力差筛分、Donna效应药物的纯化、浓缩脱盐和母液回收5~15bar反渗透(RO)非对称膜或复合膜≤1nm压力差10~100bar溶解扩散药物的纯化、浓缩和回收；无菌水的制备1? 膜分离技术在生物发酵制药工业中的应用??????? ?1．1生物发酵液的特点??????? 制药工业中抗生素、维生素和氨基酸的生产主要采用生物发酵法。而发酵液中目的产物浓度很低（一般仅占发酵液体积的0.1~5%左右，有些则更低），还含有大量的其他杂质，如，菌丝体、残存可溶底物、中间代谢产物、发酵液预处理过程中加入的物质等，这些杂质在发酵液中的浓度往往超过目的产物浓度的百倍、千倍、甚至万倍，而且其中很多代谢产物的物化性能和目的产物又非常接近，甚至化学组成和目的产物相同，仅立体构型不同而已。此外，目的产物的耐热、耐pH和耐有机溶剂性差，在机械剪切力作用易变性失活。因此要从发酵液中去掉这些杂质，制取高纯度的合乎药典规定的制药产品，发酵液的提取及精制是很重要的一个环节。??????? 1. 2 应用膜分离组合技术处理生物发酵液???????? 应用膜分离技术处理生物发酵液时，通常直接采用一级微滤或一级超滤对发酵液进行固液分离来去除大分子物质，如菌丝、蛋白质、病毒、热原等，而小分子代谢产物（包括目的产物）、盐和水则100%透过微滤或超滤膜。由于微滤和超滤透过液的质量对后续操作至关重要，所以在一些工业应用中，有必要对一级微滤或超滤的透过液进行二级超滤。超滤过程一般都要加水进行透滤（diafiltration）来提高收率，根据具体的分离体系，透滤可以从间歇式、连续式或逆流式透滤操作中选择最佳的操作方式。由于经过透滤后所得的超滤透过液中目的产物的浓度较低，因此，为了节省后续工艺中所用的溶媒及能耗，同时提高收率和产品质量，在溶剂萃取或者蒸发干燥之前有必要采用一级或多级纳滤或反渗透进行浓缩。??????? ?生物发酵液是一种非常复杂的溶液体系，发酵液体系中的各种化合物对膜的分离性能都有影响。因此将膜分离技术进行工业应用时，进行小试和中试试验来选择合适的膜是非常关键的一步。???????? 1. 3 膜反应器????????? 膜反应器是一种反应和分离的耦合装置。膜反应器在反应的同时，选择性地脱除产物，有效消除了产物抑制，提高反应的产率、转化率和选择性。膜反应器在生物制药发酵工业中已经广泛应用。因为膜反应器不仅可以克服常规间歇生产的缺点（比如底物不能及时补给，产物不能及时移出，产品质量不稳定等），还可以固定或回收生物催化剂，使反应连续进行；同时对反应液进行初步分离，减轻后处理工段的负担。??????????1. 4 应用现状????????? 膜分离技术在生物发酵制药工业的应用主要是抗生素、半合成抗生素、水溶性维生素和氨基酸的分离、浓缩、纯化和回收。目前国内外都有一些成功应用的生产实例。????????? 1. 4. 1 抗生素及酶抑制剂、半合成抗生素???????????抗生素发酵液传统的分离方法一般为鼓式过滤、板框过滤和离心分离。与这些传统工艺相比，采用膜分离技术对发酵液进行处理具有产率高、质量好、成本低和废液少等优点。?????????? H.V.Adikane等使用管式氧化锆微滤膜从发酵液中回收青霉素G，青霉素G的回收率可达98%。当错流速率提高2.9倍时，膜平均通量提高了1.8倍，从而缩短41%的处理时间，而回收率保持不变。Oliver Ruiz等分别采用截留分子量为20,000和2000的聚砜或聚醚砜超滤膜，对青霉素发酵液进行两级超滤，最终透过液中的青霉素浓度约