药物新制剂研究进展.doc

药物新制剂研究进展 近十年来，创新药物与中药现代化在新型药物制剂和新制剂技术研究方面取得进展，新型药物输送系统（DDS）可以改善药物的理化性质和体内外行为，提高药物的稳定性、改善药物的溶解度、延长药物的体内作用时间、降低药物的毒副作用、增加药物的吸收，改善药物的体内布特征、提高治疗效果或改善患者用药的顺应性等，实现安全、有效、稳定、质量可控和用药方便的目的。重点加强了对渗透泵、微孔膜、长效缓释、靶向、定时脉冲等国际先进剂型及相关辅料研究， 这些药物新制剂课题对调整我国制药产业的结构和制剂技术的升级换代具有十分重要的意义。 ????近十年来，国内外学者对TTS进行了大量研究，几乎涉及到有关TTS的各个领域。 皮肤是人体的天然屏障，阻碍药物进入体内，数药物，即使是剂量低、疗效高的一些药物，透皮速率也难以满足治疗需要，成为研究开发TTS的最大障碍，如何保证足够量的药物透过皮肤进入体内达到治疗剂量，是TTS研究的重点，高新技术及方法的应用是解决问题的重要途径。 2.1. 影响药物透皮吸收的因素很多，主要有：药物的性质、制剂处方的组成、皮肤的条件。 2.1.1. 药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢。许景峰等人测定了31种理化性质、结构和药理作用有很大差别的药物的透皮吸收速率，透过体外透皮实验得出了一系列结论，用来预测药物透皮吸收的难易。药物的分子量与药物的透皮速率之间呈一“Z”形图，可三段：分子量100－250，255－300，300－400，在每一段内总趋势是分子量增大，透皮速率增加；但分子量再继续增大，则透皮速率显著下降。对固体药物而言，药物的熔点与药物的透皮速率呈负相关。药物的油／水分配系数是影响药物透皮吸收的重要因素。皮肤的角质层是脂溶性组织，而活性表皮是水溶性组织。脂溶性大的药物易通过前者，而难进入后者；水溶性大的药物恰恰相反，因此药物的油／水分配系数要适中，才有利于药物的透皮吸收。有人认为油／水分配系数接近于1最好，有人认为正辛醇／水分配系数约为1000时有最大透皮吸收速率，要具体药物具体分析。 针对药物的理化性质而采取的促透技术，主要是制备前体药物来改变药物的性质，以达到有利于透皮的目的。 2.1.2. 制剂处方的组成是可以采取促透技术最多的环节。通过在处方中加入促透剂、表面活性剂、赋形剂等以及调节基质的pH等，这些措施或者改变皮肤的性质，引起皮肤角质层发生可逆的改变：或者促进药物的释放、改变药物的存在状态等，目的都是为了提高药物的透皮吸收速率。 2.1.3. 皮肤的条件也是影响药物透皮吸收的因素。如果皮肤因创伤或病变导致角质层屏障破坏，则全部药物均可自由进入真皮，吸收速度和程度将大大增加，往往引起中毒，这种吸收已不是透皮吸收的问题了。超声促透技术和激光促透技术就是针对皮肤条件的两种比较新的促透技术。 2.2 目前用的促透技术可分为化学法和物理法。 ????化学促透技术是指通过促透剂来增加药物吸收，是目前促进药物透皮吸收的主要手段。其促透机理为：溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白变性，增加类脂质骨架的无序性，从而促进药物在角质层扩散，增加药物在皮肤中的溶解度，使药物透皮吸收增加。 ????物理促透技术。主要是通过电磁场、超声波、激光等物理手段来促进药物的透皮吸收，物理促透技术最适宜于蛋白质、肽类和某些大分子药物的透皮吸收。由于需要特殊设备，限制了这类方法的应用。主要有以下几种： ????1、离子电渗促透方法。该方法是促进大分子药物透皮最常用的方法，是使用生理学上可接受的电流驱动药物透过皮肤进入机体。该方法可以克服蛋白质、肽类药物透皮吸收的局限性，特别适合这类药物。研究表明该方法可使胰岛素的透皮速率提高20倍。 ????2、超声波促透方法。该方法是使用一定频率的超声波来改变皮肤角质层的结构，促进药物透皮吸收。大多数研究人员使用1-5MHz的高频波促进抗生素、蛋白质类、甾体类药物的透皮吸收。 3、电致孔促透方法。该方法是采用瞬时电脉冲引起脂质双分子层水性孔道的暂时性生成技术，这种孔道的形成是可逆的。 ?? ??4、激光促透方法。研究表明，将皮肤反复露于激光中100次以上，皮肤的透过性将增加100倍以上。激光促进药物透皮吸收是很有潜力的促透方法。 ????5、另外加热也能促进药物的透皮吸收。 ??? 无论是化学方法，还是物理方法，其目的都是为了提高药物的透皮吸收速率，因此许多学者将化学方法与物理方法结合或者两种物理方法结合，取长补短。 ????另外，将理化性质不利于透皮吸收的药物制备成理化性质有利与透皮吸收的前体药物，也是改善药物透皮吸收特性的一条有效途径。Ahmed等研究了普萘洛尔制成前体药物的透皮吸收，发现它的两种前体药物的透皮吸收速率是普萘洛尔的近30倍。Weber研究了萘普生的几