药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算.doc

药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算 摘要? 不同动物的剂量换算，在基础药理和I期临床研究中具有现实指导意义，本文将动物体型系数及其标准体重引入公式，通过查表，可方便地估算出不同动物间和动物与人体间的等效剂量。关键词? 剂量换算；等效剂量；I期临床试验；健康志愿者 中图分类号：R96文献标识码：A文章编号：1009-2501（2004）09-1069-04 ??? 在新药研究中，确定不同动物的用药剂量是药理学界普遍关心的问题，剂量换算方法过去许多书籍一直沿用Bios氏公式，近年来由于家犬和豚鼠实验品系有变化，过去用一般家犬体重为12~20kg，现在用比格犬标准体重为8kg，过去豚鼠较小标准体重为400g，现在体重较大为1000g。更应指出，原法没有仓鼠、狒狒、微型猪的资料，对小白鼠的体表面积的计算与实测值相差颇大。所列表格又是计算每只动物的剂量，药理研究中常用mg.kg-1的公斤体重剂量还要再行折算，很不方便。FDA 对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED(human equivalent dose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。本文根据其主要原理，经适当推导和计算，引进动物体型系数，并根据近年资料及我们实测的数据编制了新的换算公式，进行不同动物间的等效剂量的换算较为方便。 1? 动物剂量换算的计算方法及原理1.1? 体型系数（K）的确定动物的体表面积不易直接测得，可根据体重和动物体型系数近似地推算。体型系数是K=A/W2/3(A为表面积/M2值，W为体重/kg 值，有的文献中表面积用cm2，则k值应乘100）。圆球体的k值为0.04836，动物体型越近于球体，K值越小。有了体型系数即可用A=K.W2/3来估算体表面积。新法大小鼠体型相同，豚鼠较近球体，K值略小。而原法则K值很大，豚鼠的K值反大于小鼠。新法计算的20g小鼠表面积为0.0066m2，用老法计算则0.0044m2，经实际测量20g小鼠表面积确为0.0064~0.0069m2（表1）。 表1? 不同动物的体型系数(K) ? 动物 体型系数(新法) 体型系数(原法) 小鼠 0.0899 0.06 仓鼠 0.0862 - 大鼠 0.086 0.09 豚鼠 0.092 0.099 兔 0.1014 0.093 猫 0.1086 0.082 狗 0.1077 0.104 猴 0.118 0.111 人 0.1057 0.1~0.11 1.2 动物剂量换算的经典公式由于动物剂量大致与体表面积成正比，而体表面积可用A=K.W2/3估算。也即： D(a):D(b)约等于Aa:Ab约等于Ka.Wa2/3:Kb.Wb2/3?? (1) 故动物剂量换算公式可表达如下：每只动物剂量： D(b)=D(a).(Kb/Ka).(Wb/Wa)2/3?????? (2) 公斤体重剂量： Db=Da.(Kb/Ka).(Wa/Wb)1/3??????????? (3) 以上公式是通式，适用于任何动物，任何体重。式中D(a)是已知a种动物的剂量（mg/只），D(b)是欲求b种动物的剂量（mg/只），Da，Db是其公斤体重剂量mg.kg-1。Aa、Ab为其体表面积（m2），Ka，Kb为其体型系数，Wa、Wb为其体重（kg）（下标a、b分别表示已知动物及欲求动物，下同）。??? 同种动物间换算时，体重系数相同（Ka/Kb=1），公式可可简化为D(b)=D(a).(Wb/Wa)2/3及Db=Da.(Wa/Wb)1/3 。??? 药理实验中常将药物配成一定浓度的溶液，再按每公斤（或每10g）用多少ml 进行给药。只要动物体重与标准体重相差不到±20%，就可以按同一公斤体重剂量用药。因此，剂量换算时，公斤体重剂量（3）式更为常用。 2? 动物剂量换算表及例算??? 每次实验都按（3）式计算颇为麻烦。现将动物体型系数及其标准体重引人公式，预先算出换算系数（Rab）及校正系数（Sa，Sb）两个查表值，Rab=(Ka/Kb).(Wb/Wa)1/3，Sa=(Wa/W标)1/3,Sb=(W标/Wa)1/3,由此设计成下由动物a到动物b的剂量/mg.kg-1换算表，其中Da和Db是标准体重剂量/mg.kg-1，Da’和Db’是非标准体重剂量。Rab、Sa、Sb可由表中查出。 由标准体重到标准体重： Db=Da.Rab??????????????? (4) 由标准体重到非标准体重： Db’=Da.Rab.Sb?????????? (5) 由非标准体重到非标准体重： Db’=Da’.Sa.Rab.Sb ??? 当动物为标准体重时，Sa、Sb=1，式（6）就变化成式（4）、（5），如要直接计算则用式（3）。在药理实验设计中主要用标准体重，在±20%范围内基