计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向.doc

计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向 关键词: CADD , 点击: 369 次 药物分子设计应用于创新药物先导结构的发现和优化，并取得突破性进展是始于20世纪80年代中期。取得突破性进展的主要原因是，分子生物学和结构生物学的 发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度； 发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。进入上一世纪90年代，药物分子设计(包括分子模拟和计算机辅助药物分子设计)已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各种环节。目前，美、英、日、德、法等许多发达国家都有一批著名科学家领导的研究组从事这方面的理论和应用研究。许多制药公司也纷纷投资建立运用计算机进行理论研究以带动新药开发的部门。目前已有许多应用理论方法设计而获得成功的药物发表和上市(表1)。这标志着该领域的研究已开始向实用化方向迈进，并已成为创新药物研究的核心技术之一。目前，国内外利用CADD辅助药物设计工具取得了非常了不起的成绩： 表1 国外计算机辅助药物设计成功例子 药物 靶标 公司 Dorzolamid 碳酸酐酶 Merck Sharp and Dohme(Harlow, UK) Saquinavir HIV蛋白水解酶 Roche(Welwyn, UK) Relenza 神经氨酸苷酶 Biota (Melbourne, Australia) AG85, AG337, AG331 胸腺核酸合成酶 Agouron (La Jolla, CA, USA) Ro466240 凝血酶 Roche (Basel, Switzerland) Gleveca Abl-酪氨酸激酶 Novartis (Basel) Dorzolamid 表2 国内药物设计成功的例子 疾病 靶标 研究方法 活性分子 完成单位 心血管 PFA受体 3D-QSAR 3个分子活性超过银杏内酯 上海药物所 心律失常 钾离子通道 3D-QSAR 结构新颖的活性分子超过Dofetlide，1个化合物已通过动物和毒性试验，并转让给一医药公司 上海药物所 心律失常 钾离子通道 虚拟筛选 从小分子库中找到抗心律失常的天然产物；找到活性比TEA高1000倍的化合物 上海药物所 老年性痴呆 乙酰胆碱酯酶 从头设计和虚拟筛选 找到活性为nM数量级的抑制剂 上海药物所 老年性痴呆 β分泌酶 虚拟筛选 在国际首次找到有机小分子抑制剂，活性为μM，可作为先导结构进一步衍化 上海药物所 肿瘤 酪氨酸激酶 虚拟筛选 找到有一定活性的新结构类型抑制剂 上海药物所 肿瘤 MMP ZBG设计 找到活性为nM数量级的抑制剂 上海药物所 神经系统 FKBP12 虚拟筛选、组合库设计 有10个表现出高于或与接近于阳性对照化合物FK-506 军科院药物所 肿瘤 BCL-2 虚拟筛选、组合库设计 发现了具有诱导细胞凋亡和抗肿瘤新生血管形成的药物先导化合物 军科院药物所 关节炎 磷脂酶A2 从头设计、虚拟筛选、3D-QSAR 找到结构新颖活性与阳性化合物相当的化合物 北京大学化学系 计算机和信息技术大量用于药物筛选传统的药物筛选过程是先对动物进行多种指标的试验，再进入人体临床试验，过程长，组合种类少，效率低。现在计算机技术甚至大型计算机应用于药物筛选，分子 设计和建立基因图谱库等，大大提高了效率。上海药物所采用神威2号超大型计算机用于药物筛选，原来需要几年的计算量，现在仅用几周时间。大量基因药物用计 算机与基因图谱做对比，便于分析、基因修复和分子设计。因此，信息技术手段的广泛采用将是医药产业未来发展的重点。如药物的分子设计，计算功能强大的超级计算机在计算生物学和药物设计中的应用，给药物先导结构的发现带来了新的机遇，特别是虚拟高通量筛选技术(High Throughput Virtual Screening：HTVS)一种并行分子对接(Parallel Molecualr Docking)技术的发展，药物分子设计无论是速度还是成功率均有了突飞猛进的提高。美国的Locus Discovery Inc.(LDI) 公司,是一个新的计算药物设计公司，成立于1999年，其核心技术是HTVS和计算蛋白质组方法，利用这些方法为大制药公司设计先导化合物。LDI仅用两 年时间，即得到了具有促进血红细胞生长功能的小分子化合物和高活性的抗HIV分子。 计算功能强大的超级计算机在计算生物学和药物设计中的应用，给药物先导结构的发现带来了新的机遇，特别是虚拟高通量筛选技术(High Throughp