长春胺全合成研究进展.doc

长春胺全合成研究进展 张 超 （东北制药总厂 沈阳 110026） 摘　要：长春胺全合成工艺路线是以色胺为起始原料，经过enamine烯胺中间体，进一步合成长春胺。本文对从色胺到enamine烯胺、enamine烯胺到长春胺不同的合成工艺路线进行了探讨。 关键词：色胺；enamine烯胺；长春胺；全合成 长春胺（1）是从长春花中到的天然药物，属吲哚类生物碱，小蔓长春花夹科多年生草本夹科 2、合成路线2[2]： 以色胺（2）为原料，制备enamine烯胺（3）中间体有两种方法，合成路线1中色胺（2）与（4）进行酯交换成酰胺（5），反应收率太低。合成路线2改用色胺（2）与内酯（7）进行酯交换成酰胺（8），反应收率大幅度的提高。酰胺（5）和（8）均可以在POCl3催化下高收率关环，得到enamine烯胺（3）和其高氯酸盐（6）。 二、长春胺的合成路线 1.长春胺合成路线一[3]： 路线一是匈牙利布达佩斯科技大学和匈牙利科学院研发的工艺路线，甲叉丙二酸二乙酯活性很高，与enamine烯胺（3）加成产物难于控制在单次，加成产生多次产物，分离难度大，而使用其高氯酸盐（6）和叔丁醇钾催化得到（9），可以获得很好的收率，（9）催化氢化得顺式产物（10），KOH水解得羧酸（11），NaNO2肟化，D-二苯甲酰基酒石酸拆分得异构体（-12），异构体（-12）酯交换后用硫酸处理得长春胺（1）。总收率6.07%。该路线反应步骤较长，总收率低，特别是最后一步收率只有38%，对成本影响较大。 2.长春胺合成路线二[2]： 路线二也是匈牙利布达佩斯科技大学和匈牙利科学院研发的工艺路线，采用a-乙酰氧基丙烯酸甲酯与enamine烯胺（3）加成，HCl水解后催化氢化得顺式产物（15），D-二苯甲酰基酒石酸拆分得异构体（-15），异构体（-15）用Ag2CO3和硅藻土处理得长春胺（1）。总收率9.52%。该路线反应步骤不长，但总收率低。 路线三是法国Synthelabo公司发表的专利方法，采用溴代腙（17）与enamine烯胺（3）进行取代反应，KBH4环原得顺式产物（19），D-二苯甲酰基酒石酸拆分得异构体（-19），异构体（-19）用TiCl3和醋酸处理得长春胺（1）。总收率20.15%。该路线反应步骤短，总收率高，具有工业化的价值。 3.长春胺合成路线三[4]： Jean d’Angelo课题组等近年来发表了几条不对称合成路线[5-7]，利用手性技术实现了长春胺的全合成，但其路线较长，总收率很低，距离工业化还有一定的距离。 参考文献： [1] Ernest Wenkert, Borje Wickberg. General methods of synthesis of indole alkaloids[J]. J Am Chem Soc, 1965,87,1580-1588 [2] C. Szantay, L. Szabo, G. Kalaus. Synthesis of vinca alkaloids and related compounds--Ⅱ Stereoselective and enantioselective Synthesis of (+)-vincamine[J]. Tetrahedron,1977,33,1803-1808 [3] Lajos Szabo, Janos Sapi，G. Kalaus. et al. Synthesis of vinca alkaloids and related compounds—ⅩⅥ New route to the Stereoselective synthesis of (+)-vincamine，(-)-vincamine and （+）-apovincaminic acid esters[J]. Tetrahedron,1983,39.3737-3747 [4] Guy Rossey, Cachan. Synthesis of vincaminic acid derivatives[P]. US:4316029(EP0021923),Feb.16,1982 [5] Didier Desmaele，Khalid Mekouar，Jean d’Angelo. Stereocotrolled elaboration of quaternary carbon centers through the asymmetric Michael-type alkylation of chiral imines/secondary enamines：enantioselective Synthesis of (+)-vincamine[J]. J Or