阿尔茨海默病小胶质细胞神经毒性研究进展.doc

阿尔茨海默病小胶质细胞神经毒性研究进展 　　作者：蔡志友 晏勇 作者单位：重庆医科大学附属第一医院神经内科 重庆市神经病学重点实验室，重庆 400016 　　【关键词】 阿尔茨海默病;小胶质细胞;炎症;神经毒性 　　阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。小胶质细胞(microglia,MG)是中枢神经系统的免疫细胞,在致炎因素作用下小胶质细胞被激活成反应性小胶质细胞，反应性小胶质细胞既具有保护神经元的作用,也能分泌细胞毒因子、补体蛋白而损害神经元。尽管目前其发病机理还不清楚,但大多数学者认为AΒ沉积激活小胶质细胞引起的炎症反应和神经毒性作用是AD的核心病理机制。本文就小胶质细胞神经毒性作用与阿尔茨海默病发病机制的相关性研究进展作一综述。 　　1 概 述 　　激活的MG分泌炎症因子(TNF-Α、IL-1Β等)、趋化因子、炎症介质，在AD脑内可以见到明显增高的炎症因子和趋化因子。慢性持续性小胶质细胞炎症反应释放炎症介质介导神经毒性作用的发生，可损伤神经元。近来研究发现阿尔茨海默病不同发病环节，即异常神经递质含量、过多的中枢神经系统氨基酸含量、过强的免疫炎症反应、细胞因子过度表达、淀粉样Β蛋白沉积和tau蛋白异常磷酸化、神经元代谢异常、自由基产生和氧化应激损伤等和被激活的MG有联系。 　　2 小胶质细胞释放炎症介质发挥神经毒性作用 　　2.1 活性氮介质 　　被AΒ激活的MG不仅有形态学上的改变，激活的MG也活化了诱导性一氧化氮合酶(iNOS)，一氧化氮产物增加，还原代谢产物降低，导致神经元损伤和调亡。NOS目前发现并定名有3类：脑型(bNOS)或神经型(nNOS)、内皮型(eNOS)、诱导型(iducible NOS，iNOS)。免疫反应和炎症刺激可以激活NOS，使细胞释放NO，NO可以直接抑制参与线粒体电子传递及柠檬酸循环有关的酶。另外NO可能是毒性更大、生物半衰期更长的过氧化亚硝基阴离子的前体物，后者分解成具有强毒性作用的-OH及二氧化氮自由基。中枢神经系统NO表达水平的增高和神经炎症性疾病、神经变性性疾病密切相关，在AD中发现了NO表达水平的增高。由于神经炎症和神经变性刺激，激活了小胶质细胞和星型胶质细胞，激活的小胶质细胞和星型胶质细胞大量表达iNOS,产生大量的NO〔1〕。AΒ激活小胶质细胞并产生一氧化氮，同时，激活的小胶质细胞是脑氧自由基的主要来源，氧自由基与一氧化氮结合形成高度攻击性的过氧化亚硝基阴离子，损伤神经元。 　　2.2 活性氧介质 　　被AΒ激活的MG能够产生ROS (reactive oxygen species)等活性氧介质，ROS诱导了AΒ的神经毒性作用，激活了NF-kappaB (nuclear factor-kappa B，NFΚB)，增加了caspase-3酶的活性，加速了细胞调亡。氧化损伤主要表现为脂质过氧化反应和蛋白氧化产物的生成，而这些对神经元都具有毒性作用。神经元对氧化损伤之所以具有特有的敏感性，是因为神经元本身依赖氧化磷酸化反应、高呼吸链流量提供能量，加之神经元表达抗氧化霉能力较弱，所以神经元自身防卫能力不强，是神经元易损性的原因之一。氧化磷酸化作用是需氧细胞生命活动的基础，是主要的能量来源。尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH氧化酶)是生成活性氧的主要酶体，它能被凝血酶、机械力、各种炎性细胞因子和生长因子激活，它的激活受蛋白激酶C等信号途径介导，现已研究证实NADPH氧化酶参与了AD的发生和发展过程。Wilkinson〔2〕研究证实小胶质细胞NADPH氧化酶是AD氧化应激的源头，细胞内信号瀑布效应引发了NADPH氧化酶聚集，AΒ激活的MG释放大量的超氧化物，激活的MG产生的ROS、NO进一步促使有效的氧自由基(过氧化亚硝酸盐)的产生，过氧化亚硝酸盐的形成促使了蛋白质的氧化、脂质的过氧化和DNA损伤，最终导致细胞死亡，推测抑制NADPH氧化酶活性来消除AΒ诱导的氧化应激性损伤可能是AD一个有效的治疗靶点。 　　Jekabsone等〔3〕体外细胞培养发现AΒ1-40诱导的小胶质细胞增生是由于激活的MG释放的TNF-Α和NADPH氧化酶活化而产生的H2O2介导的。AΒ毒性与活性氧介质自由基的关系还表现在AΒ对小胶质细胞的激活〔4〕，研究发现，AΒ1-42可与MG的CD36结合，激活MG产生过氧化物，增加对皮质和中脑神经元的毒性，这种神经毒性可以被纳洛酮所拮抗〔5〕。另外，CD36抗体能抑制过氧化物的产生(可减少50%)〔6〕。