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阿片受体研究进展 上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科 彭章龙 罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。吗啡的立体化学结构是其与机休特异部位相互作用产生镇痛所必须。通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，确定了三种阿片类药物综合征，分别命名为?, ? 和 ?原型，由此导致了?, ? ?三种阿片受体的发现。后来发现与SKF-10047相关的?型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮?aloxone)所阻断，因此?型受体不再被认为是阿片受体家族的成员。δ?、? 和δ型受体的认识已被克隆，这。 cDNA 编码一种称之为“孤立阿片”受体，经签定与经典阿片受体有高度同源性，它的结构基团是阿片受体，因此称其为阿片样受体(opioid receptor-like，ORL1)。有药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型，以及其他新型、较少了解的阿片受体?、?、?和?三种经典?? 和δ阿片受体被确认后，发现在脑内分布广泛不均匀这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。这些五肽对阿片受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合δ型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。强啡肽对??型受体选择性较强，是其内源性配体。?型受体的内源性配体直到????年才被发现，称为内啡肽或内源性吗啡(endomorphine)。内源性吗啡在中枢神经系统与μ-阿片受体呈镜像分布，对μ受体的结合力比对δ和κ受体的结合力高100倍。最近人们克隆出三种典型的阿片类受体μ、δ和κ，并确定了其核苷酸序列。阿片受体属于G蛋白耦联受体大类，该类受体具有相同的基本结构：一个细胞外氨基端区域，七个跨膜域以及一个细胞内羧基端尾区。 图1 阿片受体基本结构示意图 克隆得到的阿片类受体有高度内源性，65％的氨基酸序列是相似的。最大的不同在于细胞外环、氨基端和羧基端区域。阿片受体的配体是二价的，一部分调节信号的传导，另一部分决定受体的选择性。它们分别称为信号区和结合区。信号的传导与跨膜域有关，而细胞外环的作用与配体从结合部位分离有关。μ受体和δ受体的第一个细胞外环只有7个氨基酸不同，两者最主要的区别在于108位点的一个氨基酸差异。δ受体中该位点的缬氨酸被门冬酰胺替换后，即可与μ受体配体DAMGO以高亲和力结合。受体的结合隐穴由多个跨膜域和细胞外环的多氨基酸立体结构形成。拮抗剂与受体结合后，不产生激活受体所需的构像改变。但单个氨基酸的改变(如TM4区亮氨酸取代丝氨酸)可使桔抗剂与受体作用后产生激动剂的作用。?-受体亚型 Pasternak等采用放射性配体研究，以[3H]-标记-?、? 和?受体配体，显示双向结合的特性。根据其研究结果将?受体分为?1?2两个亚型，每种放射性配体?1受体具有相同的高亲和力，而不同的放射性配体则分别对?、?和?受体有不同的亲和力。Naloxazone)和纳洛肼(naloxonazine)可取消每种放射性配体与?1受体的结合。此外，在活体研究中发现?1和?2的新型?受体。与这种新型?受体结合的激动剂是吗啡结构环中的位置被置换的吗啡类似物，如吗啡????吗啡?????-或?-受体产生抗伤害性作用，因此它们的抗伤害性作用不能被选择性?或??受体阻断剂所阻断。3-甲氧纳曲酮可拮抗吗啡????吗啡????-1基因外显子2被破坏的鼠，所有三种激动剂均不能产生抗伤害作用。因此得出结论，吗啡???? MOR-1变异鼠的抗伤害性作用是通过MOR-1基因转录替代物受体介导，这种受体不同于?1和?2的新型?-受体。 2．?-受体亚型 目前为止，被克隆?- 受体基因只有DOR-1基因。然而，根据在体和离体的药理学实验，?-受体的两个亚型(?1/?2 和 ?cx/?ncx)有相互重叠。根据在体的药理学实验时，?受体配体的不同将?-?1 和?2 受体。在啮齿类在体实验中，DPDPE的脊髓上的抗伤害性作用可被7-苯亚甲基纳曲酮 (BNTX)或DALCE 选择性拮抗。然而，δ啡肽Ⅱ和脑啡肽的抗伤害作用可被naltriben或 naltrindole 所逆转。给鼠反复注射DPDPE或δ啡肽Ⅱ产生的对抗伤害效应的耐受，而对不同配体所引起的耐受之间没有交叉。在体的实验显示?1和 ?2-受体诱发的抗伤害效应可被不同类型的钾离子通道阻滞剂所拮抗22。实际上，DPDPE可能不仅是一个选择性