附录一药物溶出释放比较研究基本方法.doc

附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 一、基本原则 药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一致性。 溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出/释放比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法，此时应注意进行相应的方法学验证，注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。 二、药物溶出比较研究基本方法 口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。 药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工作可参照相关技术指导原则进行。 如果无法判定药物是属于高通透性，还是低通透性的，建议根据药物的水溶解性，分别参照下述1.2项或1.3项进行变更前后溶出行为比较研究。 1、实验方法 1.1、原料药属于高溶解性，高通透性的 一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20分钟。因此，当此类药物在0.1N盐酸中15分钟溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 此类药物溶出比较试验介质建议首先选择900mL0.1N HCl，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。 如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2或1.3对变更前后溶出行为进行比较。 1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的 此类药物由于通透性低而溶解性好，体内吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程。因此，一般不需要在不同pH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。 一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。 各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。 1.3、原料药属于低溶解性、高通透性的（盐酸埃克替尼） 由于此类药物通透性高，药物的溶出过程可能成为体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同pH条件下变更前后药物溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5~7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可加适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。 一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。 各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。 2、比较方法 变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。 溶出曲线比较通常选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50~100范围认为两条溶出曲线是相似的。 f2=50·log{[1+（1/n）（Rt-Tt）2]-0.5100} 上述公式中n为时间点（n≥3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数，Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似