非小细胞肺癌靶向药物治疗新进展2011.doc

非小细胞肺癌靶向药物治疗新进展 【摘要】肺癌仍是发达国家癌症死亡之首因[1]。肺癌中80％一85％为非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，其中30％一40％在确诊时已属晚期而失去手术机会。随着对分子生物学不断发展，人们对肺癌的发生、发展的认识也在不断提高。针对特定信号转导通路的靶向药物引起了人们极大的关注。这类药物往往低毒、高效，为治疗肺癌带来了更多的选择。肺癌靶向治疗涉及肿瘤细胞生长的多个重要环节，针对的靶点超过5个，但目前较为成熟并且进入临床应用药物，主要针对2个作用点，一个是表皮生长因子受体(EGFR)，另一个为血管内皮生长因子(VEGF)，文章仅就最近几年关于肺癌EGFR抑制剂靶向治疗新进展进行综述。 【关键词】非小细胞肺癌；靶向药物；治疗； EGFR抑制剂：EGFR属于EGFR家族中的跨膜糖蛋白，由膜外配体结合区、跨膜区和胞质内含有酪氨酸酶的区域组成，参与许多跨膜信号的传导。分子生物学研究表明，在许多肿瘤尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)都有EGFR或其配体表达上调或表达异常。40％～80％的NSCLC患者存在EGFR的高表达，几项研究结果显示EGFR的高表达与患者预后差和生存期短相关，但目前仍存在争论。EGFR的功能可以被两类药物阻断：小分子酪氨酸激酶剂和EGFR单克隆抗体。 1 EGFR酪氨酸激酶剂(EGFR-TKIs) 1.1 吉非替尼(Gefitinib．ZDl839，易瑞沙Iressa)Gefitinib是小分子苯胺喹唑啉类化合物，为口服EGFR酪氨酸激酶的可逆性抑制剂。2003年5月被美国FAD批准单药用于含铂类或多西他赛方案化疗失败的晚期NSCLC。在3项大型Ⅲ期临床研究INTACTl【2】、INTACT2【3】和ISEL【4】均未显示Gefitinib与传统化疗药物有协同作用，也未能观察到患者的生存期可以得到延长。日本的WJTOG0203研究将6周期含铂双药方案化疗组和3周期含铂双药化疗后加上口服吉非替尼维持治疗组进行比较。后者无进展生存期有明显的延长(4.6个月VS 4.27个月，HR=0.68；95％CI：0.57～0.80；P0.001)。其中腺癌患者的总生存期也有显著延长(15.42个月VS 14.33个月，HR=0.79；95％CI：0.65～0.98；P=0.03)。表明吉非替尼作为维持治疗药物临床可能获益，尤其是对于亚洲人、女性、非吸烟及腺癌患者[5]。2004年有研究证实这一人群普遍存在EGFR基因的突变，这正是其对表皮生长因子受体酪氨酸激素抑制剂(EGFR-TKIs)治疗具有高度敏感性的原因[6]，另1项大型随机Ⅲ期临床研究INTEREST (n=l 466)则对比了Gefitinib与Docetaxel单药二线治疗NSCLC的疗效，中位生存期分别为7.6个月vs8.0个月，Gefitinib在EGFR基因高表达的患者治疗中并未显示出优势(P=0.62；中位生存期8.4个月vs7.5个月)【7】。Gefitinib的不良反应主要表现为皮疹与腹泻。1项Gefitinib一线治疗晚期NSCLC的随机、安慰剂对照Ⅱ期临床研究(n=201)中，实验组与对照组的有效率差异并无统计学意义【8】。 1.2 厄洛替尼(Erlotini，OSI-774，Tarceva；商品名特罗凯)厄洛替尼也是一种EGFR-TKI，属小分子化合物。1项Erlotini单药治疗复发晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验研究结果显示：有效率为12.3％，疾病控制率为38．6％。另一项著名的BR.21试验(Erlotini与安慰剂对照的Ⅲ期临床试验)共有731例病人入组。病人接受过1或2个方案的化疗，无效后按2：1的比例随机服用150mg/d的Erlotini或安慰剂。试验主要终点为生存时间。Erlotini组(427例)的缓解率为9％，安慰剂组(211例)的缓解率为1％；疾病控制率分别为35％和27％；生存期分别为6.7个月：4.7个月，均有显著差别，P=0.001。相对于安慰剂组，Erlotini显著地改善了患者的各种临床症状(如疼痛、呼吸困难、咳嗽和乏力)和生活质量。有效率分别为44％、34％和42％[9] 。其他2项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床实验TALENT【10】(n=1 172)和TRIBUTE[11](n=l 059)分别研究了Erlotinib联合Gefitinib／顺铂及紫杉醇/卡铂一线治疗晚期NSCLC的疗效，2项实验均未发现联合使用Erlotinib能够延长生存期，也不能改善患者生活质量。 Erlotinib单药一线治疗晚期NSCLC目前也受到广泛关注。1项Erlotinib单药(150m