张立新,英国利兹大学博士毕业,中化集团高级专家,现任沈.ppt

张立新，英国利兹大学博士毕业，中化集团高级专家，现任沈阳化工研究院有限公司副总工程师。 长期从事有机和新药合成，横跨新农药研发和新医药研发领域，具有丰富的主持研发设计和项目管理经验。他主持发明了烯肟菌酯(SYP-Z071)、啶菌噁唑(SYP-Z048)和烯肟菌胺(SYP-1620)，akt激酶抑制剂抗肿瘤候选药物ALM301。 什么是“片段” 定义会有所不同但总的来说: 三规则： 分子量MWt ≤300, 油水分配系数clogP ≤3, 氢键供体HBD ≤3 与HTS高通量筛选（Lipinski 五规则）相比获得有活性片段的几率大大增加 HTS FBLD 理论上成药区间 （MW500) 1060 分子 HTS 化合物库 108 分子 理论上片段区间 （MW160) 107 分子 片段 化合物库 103 分子 1052分之一 104分之一 类药性-利平斯基五规则 总结大量药物分子得出的经验规则 利平斯基五规则： 分子量 500 LogP 5 5 个氢键供体 (NH与OH的总和) 10 个氢键受体 (N与O的总和) Veber加了另外一条规则： 10 个自由旋转的键 不符合规则会造成吸收不好和生物利用度低 (针对口服药物) 新农药研发的进展与趋势 沈阳化工研究院有限公司 2013.03.06 张立新 新药研发现状 新药研发的变化趋势 新药研发方法的变迁 主要内容 农药研发的意义和必要性 农业 企业 人口需要 小而分散 缺少独特之处 农药产业的市场状况 世界农业用化学农药销售额 抗性、对非靶标生物的危害,使得具有全新结构或全新作用机制的农药品种成为了各大公司研究的重点 创制一个新农药的研究费用大约为8500万美元，占研究开发总费用(2.56亿美元）的三分之一。 新农药创制研究与开发费用 1995 2000 2005 研发阶段 开发阶段 登记阶段 农化企业研发支出 11年 总计23.28亿美元 12年 总计29.43亿美元 研发周期-氟虫酰胺的发现 1989 1993 1998 2007 除草活性报道 发现先导 发现氟虫酰胺 上市 1998~2013年获得ISO通用名的数量及变化趋势 受到农药的抗性、环保要求提高以及原料成本上涨的影响，最近十余年投入市场的新农药品种数量的总趋势是减少的。 农药品种上市的数量及变化趋势 1980/1989 1990/1999 2000/2009 2010/2012 在研 年均数量 12.3 12.7 10.3 7.3 5.6 1997~2012年世界农药各大公司正在开发及已经商品化的品种数量 已商品化 正在开发 创新品种的分布情况 全新结构创新结合ME-TOO 公司之间的快速跟踪普遍现象 大公司具有资源市场开发推广优势 一些中小公司以全新结构为主 后期市场推广 与大公司合作 研发模式 中国新农药创制现期形势 国内农药创新发展迅速，新药创制有了长足的发展（十几年来已有三十多新药品种），但与国外公司相比差距很大（尚无年销售过亿元人民币或进入国际市场的新药） 经验不足（包括选题，研发流程，阶段评估） 部分创制新药起点低，技术含量低 缺乏有创新经验的技术带头人 回顾历史 三唑类杀菌剂 三唑酮(34) 27.63亿美元(2011) 1973 磺酰脲类除草剂 氯磺隆(39) 23.74亿美元(2011) 1982 1991 新烟碱类 吡虫啉(11) 29.34亿美元(2011) 甲氧基丙烯酸酯类 嘧菌酯(19) 31.71亿美元(2011) 商品化时间 1996 鱼尼丁类 氟虫酰胺(5) 8.25亿美元(2011时 只有两个品种开始销售) 2007 ？ 农药的施用剂量已经从60年代的平均1 Kg/ha降低到当前的平均10 g/ha Triflumezopyrim Oxathiapiprolin Fluxapyroxade 2013 全新结构革命性的更新换代 日本公司的作用 农药创新与医药研发的技术交叉 合成/测试技术互相借鉴 共用设计/合成/测试/分析循环（DSTA cycle） 从利平斯基规则(bioavailability)到农化五规则 多晶型研究 长残效期 高性价比 农药创新与医药研发 抗性 成本 新MOA 安全性 技术指标要求的变化 毒性 安全/选择性区间 活性 活性提高，用量减小 有机合成技术进步 平行合成/自动合成/自动纯化 杂环合成/还原氨化/酰胺化/格氏试剂/醚化 催化反应金属催化/有机小分子催化 碳碳交叉偶联反应-Suzuki/Heck/Negishi/Stille 手性合成 成本 合成（生产）技术的变化 传统上是Chemis