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细胞凋亡 Apoptosis 细胞凋亡 细胞凋亡（apoptosis）是Kerr于1972年首次提出的。 细胞凋亡或细胞程序化死亡（programmed cell death, PCD）不同于坏死（necrosis）。 “凋亡”一词来自希腊语，apo意为“分离”，ptosis指花瓣或树叶的脱落，“凋亡”是由这两个词组合而成，意指细胞凋亡的形态类似秋天花瓣或树叶的凋落一样。 程序化死亡（programmed cell death, PCD）=细胞凋亡（广义） 细胞凋亡apoptosis（狭义）:形态学 胀亡 自噬 坏死（necrosis） 二、研究简史 半个世纪前:人们就观察到在人体的发生、生长、发育以及衰老过程中，一直伴随着组织细胞的生理自发退化死亡现象. 　　　1965年:发育生物学家Lockshin和Williams首先提出了PCD（程序化死亡）一词，用于描述蛾的发育过程，认为随着成年蛾的出现，其幼虫死亡是一种发育调节性死亡〈development-regulated death)。 1972年:Kerr等首次提出了细胞凋亡的概念，从形态学角度描述细胞的生理死亡，并认为这是维持组织细胞动力学平衡的一种基本生物学现象，有重要生物学意义。 1977年:人们注意到在生理或病理性刺激条件下，淋巴细胞发育过程中的凋亡现象。 1980年:Wyllie研究胸腺细胞在糖皮质激素作用下引致的细胞凋亡变化，总结并建立了细胞凋亡的共同特征，包括核固缩和DNA降解成寡核苷酸片段等。 1989年: 0wen及其研究小组在研究胸腺细胞阴性选择过程中，发现T细胞受体(TCR)与自身抗原相互作用与未成熟T细胞的PCD发生有关，并在体外证实剌激CD3分子可诱导未成熟T细胞PCD的发生。 1991年:Ellis首先发现了线虫(C.elegans)体内Ced-3、4两个基因与PCD的发生密切相关，随后逐渐发现了多种参与PCD的正调节基因和负调节基因，前者包括Ced-2、p53、c‐myc、Fas、糖皮质激素受体及白细胞介素1β转化(ICE〉等基因，后者则有Ced-9、bcl-2等基因. 细胞凋亡的特征 具有典型的特征，包括胞质浓缩、染色质凝集、染色体降解呈DNA ladder、细胞膜出芽形成凋亡小体（apoptosis bodies）。 体内被正常细胞或吞噬细胞清除，而不引发炎症。 (一)细胞凋亡与细胞坏死在形态学上的差别 透射电镜下 （二）细胞凋亡与细胞坏死在生物化学上的区别 胞内Ca2+、Mg2+浓度明显增高，依赖Ca2+的核酸内切酶（Endonuclease）被激活，将DNA在核小体间切割，酶切后会形成带有粘性末端的、相差180——200bp的不同长度的片段，故电泳呈特征性的梯形改变(ladder patlern) 。 由于生化改变是从基因开始，从内到外，所以DNA的损伤发生在胞质、胞膜通透性改变之前即凋亡早期，而坏死由于损伤是从外到内，细胞器溶酶体等先溶解、破裂，释放的酶再把DNA随机降解成无数大小不一的片段，电泳呈涂沫状拖带，不能形成“梯子” 细胞凋亡与疾病 细胞凋亡过度：爱滋病，心、脑缺血引起的损伤荡扩大，应激引起的淋巴细胞凋亡，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD)，帕金森病等。 细胞凋亡不足：自身免疫病、肿瘤等。 细胞凋亡与药物研制开发及疾病的治疗 基因治疗研究开发。 生物制剂制品研究开发。 利用细胞凋亡中细胞因子或细胞保护因子开发新药。 细胞凋亡研究中注重无机离子、无机化合物的研究可开发出新药。 参与细胞凋亡的受体的研究，开发受体激动性或拮抗性药物。 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） AD是以遗忘为最早期症状、近记忆力丧失为最突出症状的常见大脑变性病。发生于60岁以前又称早老性痴呆,60岁以后发病者称老年性痴呆，两者临床表现和病理形态改变相同。 病理特点： 广泛的大脑皮质萎缩，显微镜下可见皮质神经元脱失，伴有胶质细胞增生及皮质下继发性脱髓鞘。 本病病因尚不清楚，现代分子生物学和细胞生物学认为，本病的发生与神经第质的缺陷有关，主要是乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱合成酶的活性降低造成乙酰胆碱（Ach）显著低于正常，而这是由胆碱能传入神经元的渐进性凋亡所致。 1981,1982年Whitehouse 等对AD患者进行尸检后发现，AD患者的海马及基底神经核的胆碱能神经元丧失达30-50%，有时可达90%。 胆碱能神经元广泛凋亡的假说不仅可解释AD发病机制，还有助于AD制定一个较合理的预防和治疗方案。