免疫学前沿进展第十八章细胞叠套结构讲义.ppt

细胞叠套结构研究进展 汇报人： 第十八章 汇报提纲 第一节 前言 第二节 细胞叠套结构的命运及机制 第三节 细胞叠套结构的生物学意义 第四节 细胞叠套结构的临床意义 第五节 细胞叠套结构在低等生物中的研究 第六节 细胞叠套结构的理论模式 第一节 前言 一.细胞叠套结构的定义 细胞叠套结构：cell-in-cell structure（图1），指一个或多大个细胞主动“钻入”另一个细胞，形成细胞套细胞的结构，并产生生物效应的过程。 该结构的特殊之处在于他是一个活细胞进入另外一个活细胞（通常是肿瘤细胞）后形成的结构，不同于以往人们知道的由专职的吞噬细胞（如巨噬细胞）吞噬死细胞或病原体。 二.细胞叠套结构的分类 根据形成叠套结构的细胞种类分类： 同质细胞间结构：肿瘤细胞间“互钻” 异质细胞间结构：各类不同细胞间，免疫细胞进入肿瘤或其他细胞 根据靶细胞是否有肿瘤细胞参与分类： 肿瘤靶细胞 非肿瘤靶细胞 根据胞内细胞的主要死亡方式分类： 凋亡通路依赖的细胞内死亡 凋亡通路非依赖的细胞内死亡 第二节 细胞叠套结构的命运及机制 一.细胞叠套结构内化细胞的命运 由于在细胞叠套结构形成过程中，被内化的细胞是活细胞，因此细胞叠套结构形成以后被内化细胞的生物学转归问题尤为重要，主要表现为：细胞内细胞分裂、细胞逸出、细胞内细胞死亡和长时间的滞留。 细胞叠套结构中，内化细胞死亡发生的比例高达80%，关于细胞内死亡（cell-in-cell death）现象也称为近年研究的热点。 1.Entosis（叠套死亡） 在Entosis过程中，被内化的细胞需要脱离细胞外基质，然后完成后续步骤。进一步的研究显示，有两个关键因素对entosis后续过程中叠套结构的形成是必须的： ?由Cadherin介导的细胞间粘附连接。使用Ca2+、Mg2+的螯合剂EDTA或EGTA，以及Cadherin的封闭性抗体均可以有效阻断细胞叠套架构的形成。 ?RhoA-ROCK信号通路调节的肌动球蛋白的收缩。该因素提供被卷入细胞进入相邻细胞的驱动力。 Florey等研究发现，宿主细胞自噬通路的标志性分子LC3能够短暂募集到包裹内化细胞的细胞膜上，随后宿主细胞的溶酶体与吞噬膜融合，释放溶酶体酶，继而内化的细胞发生死亡。 Marjoleine等在体外培养人小细胞肺癌（SCCL）细胞系的过程发现，一些SCCL细胞系能够形成典型的细胞叠套结构，用带有H3的胸腺嘧啶可以标记内部的细胞，证明这些细胞是活细胞。血清可以诱导肿瘤细胞间形成细胞叠套结构。因此，推测血清中存在某种诱导细胞叠套的因子，或许可以抑制肿瘤生长。 2.Emperitosis(叠套凋亡） 免疫细胞进入其他细胞的现象是细胞叠套结构的代表，肿瘤细胞是Emperitosis的一个重要靶细胞。 多种肿瘤细胞都能内化免疫细胞，如黑色素瘤、胃癌、唾液腺导管癌、乳腺癌和肝癌等；同样多种免疫细胞也能进入肿瘤细胞，如中性粒细胞、NK细胞、T淋巴细胞、B细胞等。 20世纪80年代，王小宁和李文简率先揭示了免疫细胞在肿瘤细胞内死亡的现象和特征，并提出“肿瘤反杀免疫细胞，实现免疫逃逸”的学术观点。2005年，王小宁与姚雪彪研究发现，NK细胞可以高比例钻入瘤细胞，主要的命运是在靶细胞内凋亡。 王小宁团队将杀伤细胞在靶细胞内由于颗粒酶回吞导致的“自杀”过程命名为的Emperitosis，该团队研究的另一个重要意义是，如果阻断瘤细胞囊泡扩张，钻入与的杀伤细胞内部杀伤的效率大幅度提高，产生托洛伊木马效应。 3. Cannibalism and HoCC(细胞互食和同质细胞互食） Cannibalism是指一些肿瘤在某些状态下，如饥饿状态下，会“吃掉”同伴细胞、甚至免疫细胞的现象，所以与肿瘤恶性化或免疫逃逸机制有关。与叠套凋亡不同的是，在Canniblism时，外侧的靶细胞似乎在细胞叠套结构的形式过程中起主导作用，有些瘤细胞甚至具有吞噬乳胶颗粒的能力。 被吞食的细胞既可以表现为溶酶体样死亡，也可表现为凋亡。 法国马赛的一个研究组在研究组中发现，Nupr1分子在胰腺癌细胞的互食作用中发挥重要作用。Nupr1是一个染色质结合小分子量蛋白，仅8Kd，又名p8。该分子是控制细胞互食的一个关键分子，胰腺癌细胞系中Nur1的表达水平与其细胞叠套的形成能力成负相关；鉴于该过程中互食的细胞为同类细胞，研究者们将其命名为同质细胞互食（homotypic cell cannibalism，HoCC）。在异质细胞叠套结构的形成中，Nupr1并不起作用。 在对HoCC过程中的关键调控分子研究的过程中，发现CD68、CDC24、CCR1、CXCL1和CXCL6等是调控HoCC的关键分子。Nupr1可能