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药物对肾脏的毒性作用
药源性疾病日趋严重:卫生部药品不良反应监察中心报告:我国近来每年有19.2万人死于药物不良反应,药源性死亡人数是主要传染病死亡人数的10倍以上。
美国55个中心报告:药物引起的急性肾衰竭占18.3%;
2001年上海报道125例急性肾衰竭中22.4%为药物相关。
2002年北京报道362例急性肾衰竭中药物相关者占22.1%。
北大医院报道194例急性肾衰竭中29.9%与药物相关。11年间104例慢性肾脏病基础上发生急性肾衰竭中37.5%为药物相关。
肾脏的结构和功能(略)
1、肾血液循环特点:
(1)肾的血液供应丰富,肾血流量大。约占心输出量的1/4,90%的血液供应皮质。
(2)肾动脉在肾内形成两次毛细血管网。
(3)肾小球毛细血管压高,有利于原尿生成。
2、肾小球的滤过膜
滤过膜包括三层:
1、内皮细胞层
2、基膜
3、上皮细胞层(肾小囊脏层)
影响滤过膜通透性的因素:
(1)分子大小
(2)电荷 正常时滤过膜表面(基膜、足细胞膜)覆盖一层带负电荷的蛋白多糖,使带负电荷的较大分子不易通过。
第二节 药物肾毒性作用及其机制
一、肾脏对药物毒性的易感性
1、肾血流量丰富,占心输出量的1/4,血流量的改变容易影响肾结构和功能
2、肾脏肾组织呈高代谢状态,需氧量大,多种酶作用活跃,易遭损伤
3、肾小球毛细血管袢和小管周围的毛细血管网,使药物-组织接触面积大
4、肾小管具有尿浓缩功能,使某些药物在肾小管间质中的浓度提高
5、肾小球滤过屏障的结构特点,使大分子物质易于停滞于局部
6、肾小管间质区域血液供应相对不足
7、多种药物或其代谢物的主要排出途径
8、肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物之溶解性,可发生管内沉积
二、药物的肾脏损害部位与类型
(一)损伤部位:
1、肾小球损伤
2、肾近曲小管损伤
3、髓袢、远曲小管和集合管损伤
4、肾间质损伤
(二)损伤类型:
药源性肾脏疾病几乎包括各种类型的肾脏疾病,如:
急性肾功能衰竭(ARF)
免疫介导肾小球损伤
急性间质性肾炎
肾小管梗阻性损伤
其它
1、 急性肾功能衰竭
急性肾功能衰竭(acute renal failure, ARF):
是指各种病因(如药物)引起双侧肾脏在短期内泌尿功能急剧降低,导致机体内环境出现严重紊乱的病理过程。5%~10%与药物有关。
引起ARF的主要药物:
抗生素类(70.2%)、解热镇痛药(21.1%)和各种中药(24.6%),有19.3%的病人为综合用药所致。
2、免疫介导肾小球损伤
免疫复合物经肾小球时沉积在局部,继而引起Ⅲ型变态反应(炎症反应和组织损伤)。
如非甾体抗炎药、肼苯哒嗪等引起的免疫复合物肾小球肾炎。
3、急性间质性肾炎
间质性肾炎是以肾间质炎症及肾小管损害为主的疾病。
表现为肾功能减退甚至肾衰竭、少尿无尿;程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿、。
以镇痛药(20%)、β内酰胺类抗生素多见。
4、肾小管梗阻性损伤
如磺胺结晶所引起的肾血尿。表现为血尿、肾绞痛、甚至少尿、无尿、肾衰竭。
5、其它
如肾病综合征、尿崩症、水电解质紊乱或缓慢进展的肾功能减退。
三、药物肾损害的主要机制
(一)细胞毒作用
肾毒性药物可通过不同的机制,直接如影响线粒体功能,或影响溶酶体膜等,导致肾小管细胞膜的直接损伤而造成肾损害。这种损害通常与药物剂量有关。
(二)免疫损害
药物(半抗原)+肾组织蛋白→全抗原→变态反应(Ⅱ型变态反应或Ⅲ型变态反应)→肾小球或肾小管的损害
(三)降低肾血流量
非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成,降低肾血流量,影响肾功能,严重时导致不可逆的肾毒性,称为镇痛剂肾病。如该类药物引起的肾乳头坏死,可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关。1953-年(欧美)非那西汀肾——2000多人“肾功能衰竭”
(四)机械性损害
难溶解的药物结晶,沉着在肾小管,引起肾损害。如磺胺结晶引起的血尿。
第三节 常见肾毒性药物
一、氨基糖苷类
肾毒性发生率依次为新霉素、妥布霉素、庆大霉素、奈替米星、阿米卡星。链霉素肾毒性较低。
其肾毒性表现:初期表现为尿浓缩困难,随后出现蛋白尿、管型尿,严重者可发生氮质血症及无尿等。
损伤机制:
1、与肾小管细胞溶酶体结合:
氨基糖苷分子中的强阳离子氨基基团(NH+2), 与近曲小管细胞溶酶体结合,使后者的磷脂水解,进而导致溶酶体膜破裂,释出蛋白水解酶,造成其它亚细胞单位和膜的损伤,直至上皮细胞坏死。
2、影响肾小管线粒体氧化磷酸化过程:
药物使细胞Na+、K+-ATP酶活性受损,影响线粒体氧化磷酸化过程,引起肾小管坏死,进而使肾小球滤过率(GFR)下降。
3、高浓度蓄积损伤:
经肾排泄并在肾皮质内蓄积,直接损害近曲小管上皮细胞,
二
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