第九章发育异常、癌.ppt

9.1 发育的遗传控制与发育异常 9.1.1发育的调控信号 在个体发育过程中，细胞的生长、分裂、增殖与分化在时空上受到严格的遗传控制。这种调控包括正、负两个方面。 正调信号能促进细胞生长和分裂，但阻止其终末分化。已知多数癌基因(oncogene)产生正调信号，发挥正调功能； 负调信号的作用刚好相反，能促进细胞成熟和终末分化，诱发凋亡，抑制细胞分裂增殖。已知抑癌基因或抗癌基因(tumor suppressor gene or anti-oncogene)担此重任。 这两种信号所达至的某种微妙的平衡状态控制着细胞的增殖、分化或死亡。 9.1.2发育失控与癌 然而，如果正负作用失衡，如癌基因功能亢进或抑癌基因功能丧失，必将招致细胞生长、增殖、分化、死亡等失控，出现发育异常的局面。 如果细胞生长、分裂失控，无限增殖，不再分化，进入永生境界(immortality)，其迁移不受抑制，并扩散、浸润其它组织，建立继发的肿瘤克隆，形成新的浸润灶，便恶变成癌(Cancer)。这类细胞便是癌细胞或称转化细胞(transformed cell)。 胚胎干细胞也能无限增殖，但子细胞仍保持分化能力；某些胚胎细胞也能进行长距离迁移旅行，但不形成浸润灶，且能进行终末分化。这些过程都处于遗传程序的严格控制之下。 虽然癌细胞也具有胚胎细胞的某些属性，但处于失控的状态，没有分化的能力，偏离了正常发育的轨道。因此，癌变也可以看成是一类分化、发育异常的疾病。 9.1.3癌细胞的主要特征 ① 无限增殖，在适宜条件下获得永生，失去了最高分裂次数上限，虽然人的细胞一般一生仅能分裂50-60次。 ② 细胞多失去分化的能力。 ③ 接触抑制丧失，分裂、增殖不受相互接触影响而终止，获浸润其它组织之能力。 ④ 胞间粘着性减弱，能进行变形运动，获扩散、转移之能力。 ⑤ 固体癌能释放血管生成因子，诱导毛细血管向癌肿生长以获得营养补给。 其它如细胞骨架结构紊乱，产生新的膜抗原，对生长因子需求量降低等。恢复再现了许多胚胎细胞特有能力，故癌不仅是个严峻的医学问题，也是发育生物学的重大理论问题。 9.1.4细胞转化的诱因 癌的成因十分复杂，发生机制尚未完全清楚，且不同癌肿的发病机理也不完全一样。 诱发癌变的因素多种多样，大致可分为如下三大类：①物理因子，包括紫外线和各种电离辐射。②化学因子，凡能诱发突变的各种无机和有机化合物亦能诱发癌变，多能直接或间接损伤DNA分子。③病毒，能引起细胞癌变的病毒称肿瘤病毒(tumor virus)或致癌病毒(Oncogenic virus)，包括DNA病毒和RNA病毒，尤其是反转录病毒。它们常常带有与真核细胞基因组中的癌基因(C-oncogene或Proto-oncogene)同源的基因(V-oncogene)。 二十世纪初，Rous发现的第一个致癌病毒是avian sarcoma virus(鸟肉瘤病毒)，又称Rous sarcoma virus(RSV)，所带的致癌基因为Src，属一种蛋白激酶基因。RSV能使正常细胞转化为癌细胞。 无论是DNA还是RNA致癌病毒，都能将V-oncogene整合进宿主基因组中，转录翻译成V-oncogene 的蛋白质，干扰细胞的正常生长、增殖与分化，使细胞发生转化，引起癌变。 V-oncogene蛋白质的转化作用大致可分为3类：①蛋白激酶类，如上述的V-Src编码P60src，是结合于细胞膜上的酪氨酸激酶，专一使酪氨酸-OH磷酸化。 在转化细胞内，V-src使酪氨酸磷酸化的水平比非转化细胞内的C-src的活性高出10倍，恶变与酪氨酸磷酸化水平过高有关。已发现多种oncogenes编码酪氨酸激酶。 ②生长因子和生长因子受体(growth factor and GF-Receptor)，GF与GFR的专一结合是指令DNA合成及细胞分裂等细胞信号传递的重要环节。 某些病毒癌基因如猿猴肉瘤病毒(Simian sarcoma viurs,SSV)的V-sis，在转化成纤维细胞中的表达产物(相当于PDGF，即血小板衍生的生长因子)能与细胞膜上的PDGF受体结合，刺激酪氨酸磷酸化，引起细胞无限生长。 正常细胞的PDGF受体与来自血小板的PDGF起反应，转化细胞则自身分泌PDGF并与自身的受体结合，使细胞增殖不受外源PDGF的控制。 表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)的受体具酪氨酸激酶活性，与EGF结合后其活性可增大数倍，大大促细胞增殖。鸟类红细胞增多症病毒(avian erythroblastsis virus.AEV)的V-erb-B癌基因的产物与EGF结构相似。 ③核癌蛋白，某些癌基因产物直接与核DNA结合，与负责细胞分裂的某些基因结合，激发DNA连续进行复制，促进细胞分裂