肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制.ppt

肾脏损伤细胞学、分子机制、生化机制 臧嘉捷 吴少伟 毒物损害的常见靶器官 肝脏 肾脏 神经系统 骨骼 肌肉 皮肤 肾脏主要功能 排泄 调节水、电解质、酸碱平衡 分泌物质 肾单位 肾单位的功能 1. 肾小球过滤 肾小球的毛细血管壁不同于一般细胞膜，具有7～8nm大小的微孔。血液成分中分子量在50000以下的物质都可以过滤。大分子物质如血浆白蛋白（分子量约56,000）基本上不能通过。从分子量上推论一般外源化学物是可以过滤的，但与血浆蛋白结合以及生理体液酸碱度时的荷电状态可影响滤过率。由于与血浆蛋白结合后很难过滤，所以外源化学物的血浆蛋白结合率变动会引起肾脏排泄的变动。带负电荷的外源化学物不易滤过，而带正电荷的物质容易过滤到原尿中。 肾单位的功能 肾单位的功能 3.肾小管再吸收 经肾小球过滤后的滤液中含有许多机体必需物质，肾小管重新吸收这些物质送回到血液中。例如，葡萄糖几乎完全再吸收，钠离子等也大部分再吸收。而原尿中外源化学物的浓度增加，脂溶性的外源化学物也会以被动扩散等方式再吸收。这种再吸收的机制和胃肠道的吸收机制相似，受外源化学物pH值的影响。一般，外源化学物在生物转化后成为极性更大的高水溶性代谢产物，再吸收比较困难。 影响外源化学物的肾脏排泄因素除了外源化学物及代谢产物的脂溶性、解离常数外，还包括肾脏的血流量、血浆蛋白结合程度、尿量和尿的pH值等。 毒物对肾脏的损害表现 急性肾功能衰竭 慢性肾炎 肾病综合症 肾脏毒作用机制 细胞死亡 活性中间代谢产物 细胞容积和离子内状态 细胞骨架和细胞极性 细胞钙的内稳态 形成免疫复合物 肾小管腔被阻塞 金属蛋白沉积物 细胞死亡 胀亡----损伤大，高剂量（如汞与疏基酶的结合导致细胞肿胀坏死） 凋亡----损伤相对小，低剂量 注：凋亡为ATP依赖过程 汞毒性 汞离子与肾小管上皮细胞内线粒体膜上的含巯基酶结合，使其丧失活性，导致细胞代谢障碍而出现上皮细胞混浊肿胀和坏死等； 活性中间代谢产物 毒物+某个或某类大分子亲和 改变大分子的活性造成损伤 活性中间代谢产物 活性中间代谢产物 亲电子物质（烷化剂）+细胞成分结合 影响细胞分子活性 产生毒性 细胞容积和离子内状态 毒物 肾小管上皮细胞体积 影响重吸收功能 离子动态平衡 毒物 细胞骨架和细胞极性 刷状缘缺失 浆膜水泡化 改变膜的极性 细胞钙的内稳态 Ca2+在细胞信号转到中具有第二信使的功能 细胞质内的Ca2+持续增多或异常 细胞骨架结构功能异常 形成免疫复合物 某些毒物抗原或毒物半抗原，再次进入机体，与机体已产生的抗体结合形成中等大小抗原- 抗体复合物，既不能被吞噬细胞吞噬分解，也不能通过肾小球滤过排出，作用于肾小球的基底膜引起病变。 肾小管腔被阻塞 当长期应用某些乙酰化率高的磺胺类药物时，药物可在肾小管内析出结晶而阻塞肾小管腔。 金属蛋白沉积物 肾脏中含有较高浓度的金属硫蛋白。镉等重金属与金属硫蛋白结合，在肝脏或肾脏中的含量较高，体内的生物半减期可达十几年以上。 * 博掇联绒几喝仙司偿腕佳昧仲仲占盆信锐挚媚畔什恨句莽饿癸以琼田耽獭肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制 绦绕蓄借泼筋揖辰垢大弟凝抹喊绒挂陷妈丙赃唐倔氓嘶推囚责药棕渔撇吊肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制 挫贝丫汉绞垫卉梦魁炼猜腮闻稳潮从禾吾巴燎悼铺谁新灯阶析验藩了硼钒肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制 节马与明泞冲携管侨横延下三孽炳壹蹬旦漱侣匀辨歇郑异椰菩诫蝎肤恢佑肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制 CORTEX MEDULLA Collecting Duct Loop of Henle Glomerulus Proximal Tubule Distal Tubule Veiniole Arteriole 惦乔隘肿征吻氓叛巴倍存蛙擦涸献擦判扦恼扳鸭忿网魂青禹霓狼阐距尤厦肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制 炽渭钱叼西疏爷原零穴括植瘸励巨雍吃犹乘曙郡呵效酚繁笼谎印椭伺坛芦肾脏损伤细胞学、分子机制和生化机制肾脏损伤细胞学