甲磺酸伊马替尼原料及片剂胶囊项目建议材料.doc

西安博华制药有限责任公司 关于请示批准甲磺酸伊马替尼原料及片剂/胶囊立项的报告 华东医药股份有限公司： 根据《中国远大集团制药企业技术开发项目管理试行办法》的要求，经过调研论证，我公司拟受让甲磺酸伊马替尼原料及片剂/胶囊项目。 该品种为酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。α-干扰素相比，临床疗效确切，现已成为CML和GIST一线用药。 本品于2001年在美国首次上市，并相继在欧盟和日本上市。国内2002年由北京诺华公司批准进口，商品名：格列卫。主要剂型为片剂、胶囊。 该项目注册分类原料药为3类，片剂/胶囊为化药6类。转让方为北京华众思康医药技术有限公司北京华众思康医药技术有限公司编号：2010 甲磺酸伊马替尼原料及片剂 /胶囊项目建议报告书 西安博华制药有限责任公司 2010年7月 目 录 一、药物基本信息 1.一般信息 2.剂型、规格 3.适应症及用法用量 4.注册分类 5.作用机制 6.药物特点 7.药理毒理 8.药代动力学 9.药物不良反应 、立项依据 1.产品优势 2.经济效益分析 、国内外研究进展 1.国外上市情况 2.国内研制情况 、产品市场分析 1.市场背景 2.国内外价格信息和销售情况 3.主要竞争品种、风险分析及对策 1.注册及工艺 2.上市销售及推广 、专利知识产权方面问题 甲磺酸伊马替尼原料及片剂/胶囊 项目建议报告 我公司拟进行甲磺酸伊马替尼原料及片剂/胶囊项目的开发，现将项目介绍如下： 一、基本信息 1.一般信息 通用名：甲磺酸伊马替尼 英文名：imatinib mesylate 商品名：Glivec（格列卫） 化学名：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐 化学结构式： 分子式：C29H31N7O?CH4SO3 分子量：589.7 CAS登记号：220127-57-1 2.剂型、规格 剂 型：片剂、胶囊剂 规 格：100mg、400mg 3.适应症及用法用量 适应症：用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。 用法用量：开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600mg/日 ；对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，推荐剂量为400mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。 　　如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400 mg/日增加到600 mg/日，或从600 mg/日增加到800 mg/日（400mg，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。 4.注册分类 原料药化药3.1类，片剂、胶囊化药6类。 5.作用机制：本品能靶向性地能占据BCR—ABL酪氨酸蛋白激酶的SH1区域的ATP结合位点，竞争性抑制ATP或其底物与酪氨酸激酶催化中心结合，阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化及其底物的磷酸化，切断了异常的酪氨酸激酶的信号传导，从而达到抗肿瘤的目的。伊马替尼除了抑制ABL酪氨酸激酶活性，还能抑制受体酪氨酸激酶活性，包括c—Kit、PDGFR、ARG，而对丝(或苏)氨酸激酶和其他酪氨酸激酶如EGFR、VEGFR、FGFR、c—Src等的活性抑制都很低或没有，从而显示出其高度的选择性。 6.药物特点：伊马替尼属于2一苯氨基嘧啶衍生物，是第一代酪氨酸激酶抑制剂，具有靶向性，可以特异性地作用于病变细胞BCR—ABL酪氨酸激酶，而对正常细胞没有影响或影响很小。单独治疗慢性期的CML和胃肠道基质瘤具有高效和耐受性好的特点，对急性期和危象期的CML也有一定的疗效。 7.药理毒理：本品体内外均可在细胞水平上抑制BCR—ABL酪氨酸激酶，能选择性抑制BCR—ABL阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，C—kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床前和临床数据提示，有些病人可通过不同的机制产生耐药性。 8.药代动力学：甲磺酸伊马替尼已在总计 500多例健康志愿者和各类慢性骨髓性白血病患者中进行了药动学研究。这些研究表明，甲磺酸伊马替尼口服后吸收良好，约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是