与肿瘤“平衡”相处.doc

与肿瘤“平衡”相处 免疫系统的功能是识别“自己”（Self）与“非己”（Non-self），并对非己成分产生免疫排斥。正常细胞在各种因素的刺激下，可以发生一系列遗传变化，变成“异己分子”——肿瘤细胞，同时产生特有的肿瘤抗原。这些抗原能被免疫系统识别，从而启动免疫应答，将肿瘤清除，这就是“免疫监视”作用。但是，免疫监视作用有时并不能完全清除肿瘤，随着病情的发展，肿瘤恶性程度逐渐增加，并最终广泛转移。 2002年，美国肿瘤学家R·D·施雷伯（R. D. Schreiber）提出了“肿瘤免疫编辑”（cancer immunoediting）假说。该假说认为，免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细胞的生物学特性（如肿瘤的抗原性）进行重塑（reshape），即所谓的“免疫编辑”。被免疫编辑过的肿瘤细胞的恶性程度越来越高，对免疫攻击的抵抗力越来越强，直至最终摧毁免疫系统，肿瘤细胞恶性生长并发生广泛转移。 根据“肿瘤免疫编辑”假说，免疫系统与肿瘤的相互作用可以分为三个阶段（phase）。首先是“清除”（Elimination）阶段。新生肿瘤具有较强的抗原性，较易被免疫系统识别并清除。如果肿瘤细胞被完全清除，免疫编辑过程就此结束；如果有一些肿瘤细胞避开“清除”作用而存活下来，它们就进入了“平衡”（Equilibration）阶段。在这一阶段，肿瘤细胞的抗原性减弱，不会被免疫系统轻易识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见肿瘤。免疫系统和肿瘤细胞的这种“平衡”状态可以维持几年、十几年甚至一生。但是，这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，遗传物质可能持续变化着，当“积累效应”达到一定程度时，“平衡”状态就会被打破，进入“逃逸”（Escape）阶段。在这个阶段，肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型，如不再产生免疫系统用以识别肿瘤细胞的靶标分子（MHC或肿瘤肽等），这使得机体免疫系统不能把肿瘤细胞识别为“非己”成分，使它们逃脱免疫杀伤。此外，肿瘤细胞还能改变自己的细胞凋亡信号通路，使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效。同时，肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子，如转化生长因子β、IL-10等，在肿瘤病灶区形成一个抑制免疫细胞的微环境，导致免疫系统对肿瘤产生耐受。到这个阶段，免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃，肿瘤生长完全失控，最终迎来免疾编辑的终点——机体死亡。 免疫编辑的上述三个阶段在时间顺序上是可变的。每个阶段持续的时间，与原发肿瘤的恶性程度以及机体的免疫状态密切相关。临床实践发现，突发性的生活应激事件（如丧偶或亲人突然死亡）、长期使用免疫抑制药（常见于器官移植后）或者衰老等原因，都会使患者的免疫功能急剧下降，致使肿瘤在短时间内迅速扩散，越过“清除”阶段，甚至直接进入“逃逸”阶段。另一方面，免疫编辑也会发生逆向发展。通过适当的临床干预，一些已发生肿瘤转移的中、晚期患者，也可获得临床治愈，甚至肿瘤完全消失。 免疫编辑理论中，我们特别感兴趣的是“平衡”阶段。大量的实验研究和临床实践都证明，带瘤生存状态确实大量存在。一个有趣的临床案例是，有两名患者接受了同一供者的肾，他们在肾移植后不久都患上了皮肤癌。配型检查结果发现，二者的癌细胞都是供体来源的。事后的病历检查发现，提供移植肾的供者在16年前曾患过恶性黑色素瘤，后来“治愈”了。实际上，这种临床治愈并不表示肿瘤细胞已经完全被清除，它们仍有可能以不可见的方式潜伏在身体各处，即处于“平衡”阶段。在这个供肾者体内，免疫系统与肿瘤细胞之间的“平衡”持续了十多年都没有变化。但一旦其肾脏被移植到免疫功能低下的患者体内时，“平衡”被迅速打破，并直接发展到“逃逸”阶段。另外，对许多高龄死亡老人的解剖结果表明，在他们的甲状腺或前列腺中，都可以找到癌细胞，而他们生前并没有表现出肿瘤症状。这说明，免疫系统与癌细胞长期处于“平衡”阶段。 免疫编辑理论描述了机体免疫系统与肿瘤细胞之间相互作用的动态过程，尽管目前我们对其中的许多细节还不请楚，也还不能有效地控制整个过程，但理论和实践都表明，免疫系统与肿瘤细胞的“平衡”可以成为一种常态，长期带瘤生存是可能的。随着免疫治疗研究的发展，我们有可能找到维持“平衡”的方法，这对那些由于各种原因而不能“根治性治疗”的癌症患者来说，真是一道令人鼓舞的希望之光。