乳腺癌性激素受体与HER.doc

乳腺癌性激素受体与HER2检测的意义及研究进展 乳腺癌是与性激素相关的肿瘤之一，性激素介导的信号途径在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用。随着雌激素受体的发现与功能的阐明，人们对性激素受体在乳腺癌发生发展中分子机制有了深刻的认识，并为乳腺癌的内分泌治疗奠定了基础 性激素受体 性激素受体属于甾体激素受体,是核受体超家族的成员 雌激素受体（ER---ERα, ERβ） 孕激素受体（PR---PRA, PRB) 雄激素受体 ( AR) 雌激素受体 ER有α和β两种亚型,由两个不同的基因编码组成, ER α和ER β的结构、功能存在差异,在乳腺癌的发生发展中发挥着不同作用 雌激素受体的组织分布 ERα：子宫、乳腺和肝脏组织中占优势 ERβ：睾丸、前列腺、卵巢等占优势 雌激素受体的组织分布 ERα：子宫、乳腺和肝脏组织中占优势 ERβ：睾丸、前列腺、卵巢等占优势 ERα在乳腺组织中的表达 正常乳腺组织大约有7％～10％的上皮细胞表达ERα ERα的表达随月经周期波动，表达水平随着年龄的增加而逐渐增加 从正常乳腺组织到普通性增生、不典型增生至原位癌的演进过程中ERα的表达水平逐渐增加 ERβ在乳腺组织中的表达 正常乳腺组织中大约有80％～85％的上皮细胞表达ERβ ERβ表达水平不随月经周期变化 从正常乳腺组织到非典型增生、导管原位癌至浸润癌发展过程ERβ表达逐渐降低 ERβ抑制细胞的分裂增殖，对正常乳腺组织有保护作用 正常乳腺上皮 雌激素 ERα---旁分泌---导管上皮增生 ERα ---PR---细胞分化 乳腺癌 雄激素---芳香化酶--雌激素—ERα- c-Myc, cyclinD1---细胞过渡生长 ERα--：不产生“细胞分化”…… ERα表达在乳腺癌中的临床意义 （1）乳腺癌内分泌治疗敏感性的预测指标病例 有效率 非选择性 30% ER+/PR+ 50%~75%; ER+/PR- 28% ER-/PR+ 46% ER-/PR- 10% ER水平愈高,内分泌治疗效果越明显 ERα在乳腺癌中表达的临床意义 （2）预测乳腺癌患者预后 时间依赖性参数，短期随访与患者预后有关，长期随访其相关性逐渐降低，直至消失 ( 3 )肿瘤转移特性 ERα+ 转移部位多在骨骼、皮肤或软组织 ERα- 肺、肝和脑等内脏器官转移多见 ERβ表达在乳腺癌中的临床意义 ERβ表达丧失是乳腺上皮细胞癌变的重要标志之一 ERβ表达与乳腺癌三苯氧胺耐药相关 是否能作为一个预后指标尚不清楚 PR表达与乳腺癌 PR是独立的预后指标 ER+/PR –的乳腺癌过度表达 HER2 PTEN表达丧失与PR-有关 ER+/PR-乳腺癌对选择性雌激素受体调节剂治疗反应差，但对芳香化酶抑制剂的治疗较敏感。因此，PR可以作为临床上内分泌治疗选择的预测因子, 对ER(+)/PR(-)乳腺癌应采用芳香化酶抑制剂，或同时采用抑制生长因子受体的治疗方案 PR丧失表达的分子机制 1. ER无功能 2. 血循环中雌激素水平降低 3. PR启动子甲基化 4. PR等位基因缺失 5. 生长因子通过(PI3K)/Akt/mTOR信号传导通路下调 PR的表达 （HER2 性激素受体的检测方法 生化法 亲和组化法 免疫组化法 流式细胞仪技术 乳腺癌ER、PR免疫组化染色结果判定标准 阳性细胞百分比（%） 级别判定 0 阴性 1-9 弱阳性 10-100 阳性 激素受体检测的标准化 标本处理 抗原修复 设立对照 商品化试剂 严格操作规程---自动染色机 ER阳性乳腺癌生物学行为不同 乳腺癌分子病理学亚型 1. 腔型A---luminal A (ER+） 2. 腔型B,C---luminal B，C (ER+) 3. HER2过表达型---HER2 overexpressing 4. 正常乳腺样型---normal breast-like 5. 基底细胞样型---basal-like 乳腺癌分子病理学亚型 ER阳性乳腺癌至少分为两型： 腔型A ： 预后好 腔型B,C： 预后差 基底细胞样型：占乳腺浸润性癌15%， BRCA1 携带者，ER(-),PR(-),HER2(-） ”triple negative”，预后差 HER-2概况 HER-2: 又名C-erbB-2, Her-2/neu 人HER-2基因定位于17号染色体长臂2区1带（17q21） HER-2属于EGFR家族成员 原癌基因,具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体---表皮生长因子受体 25~30%的乳腺癌HER-2基因的扩增