朱骥-局部进展期直肠癌综合治疗的策略与布局.doc

局部进展期直肠癌综合治疗的策略与布局 复旦大学肿瘤医院放射治疗科/临床统计中心 朱骥 目前，国内局部进展期直肠癌推荐治疗模式为新辅助的长程放化疗，它选择的人群是T3/T4，伴或不伴淋巴结转移，先给予5周或5周半的以氟尿嘧啶为基础的长程放化疗，然后在疗程结束之后，再接受TME手术。手术完之后再根据术后病理等情况给予新辅助化疗，这是一个目前国内应用最广泛的一个模式。但是它的局限性也是非常明显的，首先表现在同步放化疗后完全缓解率低，根据文献报道，pCR约为10%-25%；其次约有30-35%出现远处转移，成为治疗失败的主要原因；最后约50%的患者不能够按计划完成6个月围手术期辅助治疗，主要原因为毒性及患者依从性。 那么，怎样对这样一个并不理想的模式进行优化呢？我们从统计学的角度，把它从两个方面进行区分，第一，从优效性的方向来考虑，提高新辅助治疗阶段剂量强度，以期获得肿瘤的降期。第二，从非劣效方向 考虑，在手术治疗的前提下，下调剂量强度，以期达到毒性下降且不影响临床疗效。 从优效性的方向，首先讨论是否增加放疗剂量。丹麦学者[1]报道了一个的小样本的临床II期研究，一共纳入55例的患者，其实有4例因为错误入组被剔除，只有51例的患者接受了一个长程的放化疗，具体方案：放疗剂量对于可见病灶给予60Gy/30Fx，对于淋巴引流区给予50Gy/30Fx，同期给予UET 300/m2/day以化疗增敏，在放疗结束的最后一周，还会给予一次5Gy的后装照射。在51例评价的患者中可看到有非常好的肿瘤降期，有40例患者因为完全性缓解而没有立即接受手术，而接受一个WatchWait的一个治疗策略，那么又有9例患者因为局部复发，而接受一个挽救性的手术切除。但值得我们注意，该研究或许从基线特征获得高cCR，从纳入人群可看出，约50%病人是T2的患者，所以入组的患者局限的肿瘤负荷较低，以更高的几率获得CCR。同时研究者也提出不足之处：首先，T2患者录入比较多，再者，所采用的同期化疗的方案不是我们目前所常规使用的氟尿嘧啶静脉给药或是卡培他滨口服给药，而是采用丹麦标准的口服优福定，并且所有患者在治疗结束后6周未进行间隔期化疗，故该研究只给予长程的同期放化疗治疗。 从优效性的方向，其次讨论是否增加同期化疗强度。在氟尿嘧啶的基础上，我们可选择加奥沙利铂、伊立替康，甚至加靶向治疗。那我们到底应该采取氟尿嘧啶单药还是联合其他有效的药物呢？关于奥沙利铂的选择，在欧美早已有5个临床III期研究，分别为STAR研究、ACCORD研究以及德国的CAO/ARO/AIO-04研究、NSABP R-04研究、PETACC-6研究，探讨术前放化疗是否加奥沙利铂。最近报道的以中山六院邓艳红领衔的FOWARC研究，为国内多中心、前瞻性临床研究，纳入距肛缘12cm、T3/4和/或N+、预计可切除的495例直肠腺癌，随机分成三组，一组是放疗联合氟尿嘧啶（放疗46-50,4Gy联合De Gramont×5），一组是放疗联合FOLFOX6（放疗46-50,4Gy联合mFOLFOX6×5），一组是单纯的FOLFOX6×4-6，选择主要终点是3年的DFS。三组中毒性反应最低的是单纯的化疗，而毒性反应最大的是放疗联合FOLFOX6。三组的RO切除率均在90%左右，在吻合口瘘方面，最低的是单纯化疗组，另外两组的毒性反应类似。在pCR方面，最高的是放疗联合FOLFOX6，达68%，而单纯的FOLFOX6组仅有6.1%，具有统计学意义。综合以上六个III期临床研究，在近期疗效pCR方面，除了德国的CAO/ARO/AIO-04研究和FOWARC研究显示出在长程放化疗的基础上，加上奥沙利铂，pCR有提高的趋势之外，其他四个研究均没有显著提高PCR，而且从毒性放映来看，只有德国的CAO/ARO/AIO-04研究认为加上奥沙利铂的毒性增加不明显，其余五个研究均认为加上奥沙利铂导致毒性反应明显增加。长期的随访中，联合奥沙利铂后3年的DFS和3年的OS并没有显著的提高。所以总体来看，奥沙利铂在新辅助治疗中充当的角色主流认为增毒但不增效的结果。我们再来看伊立替康在新辅助治疗中的价值，在CinClare研究中，纳入距肛缘小于12cm、T3/4期和/或淋巴结阳性的360个直肠腺癌病例，随机分为单药组（放疗+卡培他滨）及双药组（放疗+卡培他滨+伊立替康），主要研究终点为pCR。在英国Aristotle研究中，已纳入600例患者，随机分为放疗+卡培他滨及放疗+卡培他滨+伊立替康（60mg/m2 每周 共四次）。我们期待这两个研究的结果，或许将影响未来的指南。无论如何，目前主流观点认为奥沙利铂并没有显著地提高疗效，而对于伊立替康及靶向没有高质量的临床III期研究报道，故NCCN指南仍只推荐以氟尿嘧啶单药的基础上