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世界第一例染色体异常核型的临床遗传学分析 　　染色体作为基因的载体，其断裂、缺失、重组是导致婴幼儿畸形、智力低下及成年男女不孕不育、习惯性流产等生育异常的重要遗传因素。根据患者的临床症状和细胞遗传学核型的分析，可为优生优育及产前诊断提供明确可靠的依据。本文的9 例染色体异常核型经中南大学湘雅医学院医学遗传学国家重点实验室鉴定为世界首报，丰富了医学遗传学的临床资料，对我国医学遗传学研究起到了积极的推动作用。现报告如下。 　　1　对象与方法 　　1.1　研究对象 　　对2003 年1 月至2014 年7 月来我院优生遗传科、妇产科、儿科就诊或遗传咨询的6442 例患者进行细胞遗传学检查。对不孕不育、不明原因流产、婴幼儿生长发育异常、智力低下的患者行外周血染色体检查。对孕妇产前筛查高风险、35 岁以上高龄、曾生育过染色体病患儿、产前超声检查异常、夫妇中有一方为染色体异常携带者、有遗传病家族史及医生认为有必要进行产前诊断的其它情形进行羊水细胞染色体产前诊断。 　　1.2　方法 　　1.2.1　将人体外周血接种于 5mL 淋巴细胞培养液(家辉基因有限公司)，37℃培养 68-72h，进行常规染色体制片G显带(必要时C 显带及N 显带)分析。 　　1.2.2　无菌条件下接种羊水(孕16-246w B 超探头下穿刺)，37℃培养 5 天后开始进行观察，根据细胞生长情况换液或添液，常规收获细胞、制片及核型分析。每例至少计数20个中期分裂相，分析5 个核型，嵌合体加倍计数分析。根据人类遗传学国际命名体制(ISCN 2009)对染色体核型命名。 　　2　结果与分析 　　6442 例患者共检出413 例染色体异常核型，异常发生率为6.41%。其中9 例罕见染色体异常核型，经中南大学湘雅医学院中国医学遗传中心国家重点实验室鉴定为世界首报。在这9 例临床诊断病例中，生长发育异常、智力低下3 例;不孕症1 例;自然流产和胚胎停育2 例;曾生育过染色体病患儿1 例;孕妇产前筛查高风险2 例。9 例首报异常核型中有7 例来自外周血染色体，包括4 例平衡易位、1 例三条染色体的复杂易位、1 例插入易位、1 例来自亲代的部分单体;另外2 例羊水细胞染色体异常核型包括1 例相互易位、1 例相互易位伴部分单体。 　　3.1　染色体相互易位与生育异常 　　生育异常包括不孕不育、反复流产、胚胎停育、生育畸形儿、后代智力低下及发育迟缓等。相互易位是人类染色体结构重组最常见的类型，人群中发生概率是1/673-1/1000。由于遗传物质并没有丢失，个体表型及智力发育未见异常，但对生育有很大的影响。据资料分析，3.5% 的反复流产是由于夫妻双方之一为平衡易位或罗伯逊易位。染色体平衡易位没有遗传物质的丢失，患者本人无异常临床表型属于携带者，但其生殖细胞减数分裂时，易位染色体与正常同源染色体完成配对和交换，理论上形成 18 种配子。只有概率为 1/18 的配子与正常配子结合后为正常的合子，1/18 的可能性为平衡易位携带者，其余均为异常的合子形成的胚胎多在怀孕早期自然流产或死胎。非平衡的配子与正常染色体配子结合导致不平衡易位的胎儿，有2%-10% 的可能性幸存至出生，均伴有严重畸形、智力低下、发育迟缓等。所产生的胚胎存活时间长短，取决于非平衡片段的大小及其所含基因的性质。通常非平衡基因片段越小，所含的基因越少，胎儿易存活，但容易生畸形儿。非平衡片段越大，所携带的遗传基因越多，形成合子后越易流产。病例1 和病例7 均为自然流产的平衡易位携带者，病例6 为13 号与18 号染色体平衡易位，曾生育过一个21- 三体综合征患儿和不明原因流产1 次，推论平衡易位携带者易造成自身的染色体不稳定，而致染色体畸变生出一个21- 三体患儿和不明原因流产。病例3 的母亲是5 号和18 号染色体平衡易位携带者，患儿遗传了亲代的一条易位的衍生染色体，形成5 号染色体短臂部分缺失，出现发育落后、智力低下、四肢无力，无法正常行走，哭声似猫叫等“猫叫综合征”症状。其母亲还曾生育过一个与先证者临床表现一样的男孩，但3 岁时溺水夭折。鉴于平衡易位携带者生育正常孩子概率较低，反复流产严重影响患者的身心健康，可采用产前诊断或胚胎植入前诊断技术指导该类型患者的再次妊娠，如早期出现流产先兆，切不可盲目保胎。 　　近年来，通过对男性不育症病因的研究发现：精子发生相关基因的异常不仅出现在Y 染色体，而且还可以出现在常染色体及线粒体DNA 上。常染色体上可能存在与睾丸发育及其功能相关的基因，某些常染色体易位时染色体断裂造成这些基因的缺失或失活，导致无精子、少精子。Guo[8] 等从文献中检索了119 例常染色体核型进行分析，发现生精异常和睾丸功能低下的患者中，常染色体结构异常发生频