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快速膜乳化与热固化法制备粒径均一聚糖季铵盐凝胶微球
快速膜乳化与热固化法制备粒径均一聚糖季铵盐凝胶微球
1 前 言
近年来,生物可降解高分子微球在生物医药领域的应用受到广泛关注. 作为药物载体,微球具有保护药物活性、拓展给药途径、缓控释给药等优点. 生物可降解高分子微球常用的基质材料有聚乳酸、聚碳酯、多糖等. 壳聚糖作为一种天然无毒的氨基多糖,用其制备的微球可作为蛋白质、多肽、疫苗、DNA、抗癌及抗炎等药物的载体. 与其他材料所制微球相比,壳聚糖微球具有良好的生物粘附性,能粘附在粘膜表面,延长微球及所载药物在粘膜处的停留时间,有利于提高药物的生物利用度,能暂时打开上皮细胞间的紧密连接,促进药物吸收,具有免疫增强和免疫调节作用,可作为疫苗佐剂. 目前壳聚糖微球制备方法主要分为化学和物理交联法. 前者制备包埋蛋白质、多肽等药物的壳聚糖微球时,由于蛋白质及多肽上常带有氨基,因此戊二醛在与壳聚糖反应的同时,还可能与包埋药物发生反应,造成药物活性降低及释放不完全等;微球中残留的化学交联剂还会与体内的蛋白、酶等发生反应,降低微球的生物安全性,所制微球不具有pH 敏感性,无法用作 pH 响应性药物载体,限制了其应用.
物理交联法缺点在于体系为水相溶液,微球固化过程中药物易泄露到外水相,导致药物包埋率低. 壳聚糖仅溶于酸性溶液,而绝大多数蛋白质、多肽等药物在酸性环境下易失活. 两种方法均采用机械搅拌、超声、均质等分散方法,导致所制液滴不均一,微球粒径均一性差,影响后续应用. 壳聚糖季铵盐/甘油磷酸钠混合体系的pH 为中性,且在低温(4℃)环境中可长期保持溶液状态,升温(37℃)后转变为凝胶态. 以该体系为水相,结合常规膜乳化技术制备均一乳液,升温自固化后得到了粒径 10 ?m以上的壳聚糖季铵盐微球,避免了弱酸环境和化学交联剂对药物的不利影响. 但由于体系粘度较大,难用常规膜乳化技术制备小粒径(lt;10 ?m)微球. 而小粒径微球在生物医药领域有重要用途,如作为肿瘤靶向药物载体和疫苗佐剂,小粒径微球比大粒径微球有更大优势. 高粘度体系采用快速膜乳化技术有望制备小粒径微球此外,快速膜乳化法乳液过膜速度快,可降低高粘度体系在微孔膜上的残留,提高微球的均一性和产率. 本研究采用快速膜乳化与热固化法,以壳聚糖季铵盐/甘油磷酸钠(HTCC/GP)混合体系为水相,制备了粒径均一、pH 敏感的壳聚糖季铵盐凝胶微球,考察了跨膜压力、油相组成、水相组成、油水比等对微球粒径、药物包埋与释放的影响及壳聚糖季铵盐凝胶微球的细胞毒性及 pH 敏感性,探讨其作为 pH 响应性药物载体的可能性
2 实 验
2.1 材料与试剂 ?-?-甘油磷酸钠(?-?-Glycerophosphate, ?-?-GP,药用级,山西运城风陵渡开元药化有限公司),壳聚糖季铵 盐 {N-[(2-hydroxy?3- trimethylammonium) propyl] Chitosan Chloride, HTCC,季铵取代度 40%,按文献[24]方法自制},聚甘油脂肪酸酯类混合乳化剂 PO-500 (Polyglycerol fatty acid ester,食品级,日本 SakamotoYakuhin Kogyo 公司),CCK8(Cell counting kit-8)试剂盒(日本同仁化学有限公司),牛血清白蛋白(BSA,纯度ge;98%,美国 Roche 公司),BCA 蛋白浓度测定试剂盒(美国Pierce公司),青霉素、链霉素、10%胎牛血清及DMEM细胞培养基均购自美国 Gibico 公司,巨噬细胞系J774A.1(北京大学医学部),液体石蜡(Liquid Paraffin, LP)、石油醚(Petroleum Ether, PE)、乳酸、乙醇均为分析纯,国药集团化学试剂有限公司.
2.2 实验装置与分析仪器 FMEM-500M 快速膜乳化装置与微孔膜[中科森辉微球技术(苏州)有限公司],BS 110S 型电子天平(德国Sartorius 公司),RCT basic 磁力搅拌器(德国 IKA 公司),T18 均质乳化机(德国 IKA 公司),3K30 高速离心机(美国Sigma公司),Zetasizer Nano ZS动态光散射粒度仪(英国 Malvern Instruments 公司),K850超临界干燥仪(南京覃思科技有限公司),OCA 20 接触角测定仪(德国Dataphysics 公司),JFC-1600 真空离子溅射机(日本 JEOL公司),JSM-6700F 冷场发射扫描电子显微镜(SEM,日本 JEOL公司),Infinite M2000 酶标仪(瑞士 Tecan 公司).
3 结果与讨论
3.1 HTCC 凝胶微球
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