《毒理学教学课件》08 第八章 致癌作用20150430-吴炜.pptVIP

* 不仅F0代的孕鼠，同时F1代的胚胎及F2代的生殖系也暴露于环境化学物。如图所示(红色)，疾病表型通过雄性的生殖系传递给后代。雄性和雌性后代均出现疾病表型，但暴露于乙烯菌核利的传代效应只通过父本传递。 * 在胚胎发育及生殖腺性别决定时期，原生殖细胞经历全基因组去甲基化的过程，这一过程把之前亲本所特有的调控印记基因表达的甲基化标志全部擦除。雄性生殖系较雌性生殖系有更早的全基因组重新甲基化过程。受精之后，父本基因组经历主动去甲基化的过程，而母本基因组经历一个被动去甲基化过程。全基因组的重新甲基化过程发生在植入前的亲本的基因组。然而在这一重编程的过程中印记基因保持了它们的甲基化标志不发生改变，从而使亲本的特殊的单等位基因表达在体细胞中得以遗传。 * 在胚胎性别决定期，环境内分泌干扰物重编程生殖细胞发育的表观基因组，使基因组发生DNA甲基化的改变。这些改变可影响睾丸及其它器官的转录组，因此促使成年疾病的出现，其中有些疾病可以传代遗传。表观遗传机制在环境内分泌干扰物诱导的成年疾病中起着重要的作用。 * * - * （四）内分泌系统失衡 长期使用激素可导致肿瘤发生。雌激素或孕酮可诱导大、小鼠发生垂体和乳腺肿瘤；孕妇使用己烯雌酚可致子代睾丸癌发生率升高。 环境内分泌干扰物（EDCs）如多氯联苯、TCDD、DDT等也是明确的致癌物，可诱发人类乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌等。 （五）POP激活受体 某些外源化学物有刺激肝脏过氧化酶体增生的作用，这类化学物称为过氧化酶体增殖剂（peroxisome proliferators, POPs），例如降脂药氯贝丁酯、异丙酯、吉非贝齐等，除草剂乳氟禾草灵等，增塑剂苯二甲酸等。 POPs在细胞内通过与一种雌激素样核受体（PPAR-γ）结合而激活该受体，并与特异的DNA反应元件作用而调控基因表达。临床发现许多肿瘤如乳腺癌、结肠癌、胃癌等细胞中有PPAR-γ的高表达。 POPs诱发肿瘤的原因可能与诱导氧化应激状态，导致过氧化氢的产生与降解失衡，损伤细胞内膜或DNA，诱导DNA复制，干扰细胞周期调控，影响细胞分化增殖有关。 * * 基因学说，即癌变是由于基因的改变 基因外学说，即基因表达调控失常，基因本身不一定有改变 两种学说目前已走向统一 肿瘤发病机制学说中两大学派： * 外源化学物 与人体接触包括各种途径 非遗传毒性化学物 直接或间接诱导有丝分裂、促进细胞过度增殖 终致癌物 直接致癌物 绝大多数经代谢解毒 少数经代谢活化 作用于生物大分子 引发细胞 逃避宿主的免疫监视 DNA加合物形成、癌基因与抑癌基因的改变 癌前病变 促癌物 DNA损伤修复 多阶段致癌理论图解 肿瘤 排泄 * 三. 化学致癌相关的分子事件 除了体细胞基因突变和基因异常表达，与化学致癌关系密切的重要分子事件有很多，其中以端粒调控异常、细胞周期紊乱以及干扰细胞凋亡最为重要。 * （一）端粒调控与细胞永生化 细胞染色体端粒 (telomere) 随着细胞的分裂而逐渐地缩短，这些细胞最终都进入以细胞死亡为特征的危机阶段M2期，如果在这个危机点细胞的端粒酶 (telomerase) 被激活，细胞就获得了不断增殖分裂的能力而成为永生化细胞 (immortalized cells)。 细胞永生化过程是细胞恶性转化的必经阶段，因为所有的肿瘤细胞都具有无限分裂的特征。 * （二）细胞周期调控紊乱 细胞增生过程由细胞周期(cell cycle)来完成，细胞由一次分裂结束到下一次分裂结束，都要经历相同的变化阶段（G1 S G2 M）周而复始地进行。 细胞周期调控的核心成员是细胞周期素(cyclin)、周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinases, CDKs)和CDK的抑制性蛋白 (CDK inhibitor, CDKI)。 上述几种不同分子与其他相关调控蛋白精确调控细胞周期的每一个关卡(check point)。这些关卡中重要的是G1-S转换和G2-M转换关卡，前者是肿瘤形成最为关键的控制点。 * （三）细胞凋亡与肿瘤发生 细胞坏死是在种种不利因素影响下，由于细胞正常代谢活动受损或中断引起的细胞死亡。 细胞凋亡是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程。是机体为了清除多余的、有害的、已经完成使命的细胞，维持机体的稳态所启动的系统。 细胞凋亡调控异常与肿瘤发生密切相关。促癌剂TCDD、苯巴比妥能特异性抑制癌前细胞凋亡，而三氧化二砷（砒霜）成功治疗急性早幼粒细胞白血病的重要机制之一，就是诱导细胞凋亡。 促进细胞凋亡的基因：p53、Rb、 p16、WT1、Bax等；抑制细胞凋亡的基因：c-Myc、Ras、c-Abl、Src、Bcl-2家族等。 *